Gå till startsidan
Visa viktig juridisk information
lör 11 juli 2020, vecka 28
Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut längst upp till höger på sidan.

Registrerade användare har fri tillgång till utskriftsfunktionen.
För icke registrerade användare är kostnaden 10 kr per utskrift.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på knappen Logga in uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Klicka på knappen 'Gå vidare'.
7. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.





Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Uppdaterad: 2020-03-28
Professor Emerita Eva Kimby, Hematologiskt centrum Centrum/Huddinge/Karolinska Universitetssjukhuset

Granskad av: Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala
  • Kommentera innehållet i behandlingsöversikten.
  • Tipsa en kollega om behandlingsöversikten
  • Klicka här för att visa en patientbroschyr som hör till ämnet
  • En video som hör till ämnet finns på Internetmedicin.se
  • Den här behandlingsöversikten har ingen kurs som anknyter till ämnet

Patientinformation från 1177 Vårdguiden:

  • Utskriftsvänlig version av faktabladet
Ladda ned PDF
Kronisk Lymfatisk Leukemi

Informationsskrift om Kronisk Lymfatisk Leukemi som riktar sig till patienter, närstående och vårdpersonal....

Ladda ned PDF

BAKGRUND
 

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) utgår från det lymfatiska systemets celler och räknas till lymfomsjukdomarna (WHO-klassifikationen 2018). Den vanligaste formen utgörs av tumöromvandlade lymfocyter av B-cellstyp (B-KLL). Även leukemi med T-cells karakteristika förekommer, s k prolymfocyt-leukemi (T-PLL).

B-KLL (nedan förkortat KLL) är den vanligaste leukemiformen hos vuxna. Tumörceller (klonala B-lymfocyter) ackumuleras i benmärg och blod, samt ofta även i lymfknutor och mjälte. Om leukemiceller saknas i blodet (< 5,0 x 109/L) och patienten endast har förstorade lymfknutor och/eller benmärgsengagemang blir diagnosen Småcelligt Lymfocytärt Lymfom (SLL).
 

Visa översikt: Lymfom - symtom och utredning


Incidens
 

Varje år får ca 500 personer diagnosen KLL i Sverige. Medianåldern är hög, 71 år vid diagnos, men ca 25 % av patienterna är under 50 år. Könsfördelningen är ojämn, och sjukdomen är 2-3 gånger vanligare hos män jämfört med hos kvinnor.

 

Etiologi
 

  • Etiologin till sjukdomen är okänd

  • Hos ett fåtal patienter finns troligen ärftliga faktorer och en familjär anhopning förekommer. Hos cirka 5 % av alla patienter med KLL finns en eller flera släktingar med KLL eller annan lymfomsjukdom.

  • Omgivningsfaktorer som orsak till KLL har också beskrivits, men inga utlösande agens är säkerställda.


SYMTOM
 

KLL upptäcks ofta accidentellt i samband med blodprovskontroll och många patienter saknar symtom och känner sig helt friska. Sjukdomen är ofta stillsam (indolent) med långsam progress, ibland endast ökad lymfocytos och många patienter får en sjukdomsprogress först efter flera års stillsam sjukdom.

Cirka 1/3 av alla patienter med KLL behöver aldrig någon terapi. Hos andra patienter är sjukdomen mer aggressiv och behandlingskrävande redan vid diagnos.
 

  • Allmänsymtom i form av feber, nattsvettningar och viktnedgång

  • Trötthet, ibland relaterad till anemi

  • Blödningssymtom fr a trombocytopeni

  • Infektionskänslighet, p g a hypogammaglobulinemi eller mer sällan p g a granulocytopeni.
    - Både anemi och trombocytopeni, liksom granulocytopeni, kan vara tecken på en sviktande benmärgsfunktion p g a infiltration av KLL-tumörceller, men kan också vara immunologiskt betingade

  • Immunhemolys med positivt Coombs-test, direkt antiglobulin-test (DAT+), kan fordra akut omhändertagande p g a snabbt progredierande anemi

  • Lymfknuteförstoring på en eller flera lokaler, också i buken

  • Splenomegali med lokala trycksymtom, ibland i form av smärta, andfåddhet eller lättväckt mättnadskänsla

  • Hepatomegali ger sällan symtom

  • Högt antal lymfocyter i blod (lymfocytos) ger vanligtvis inga symtom. Vid B- eller T-PLL kan dock lymfocyttalen vara mycket höga och patienten kan få perifer cirkulationsrubbning

  • Klåda (sällsynt symtom)


KLINISKA FYND
 

  • Förstorade lymfknutor, palperas oftast mjuka eller fasta/elastiska och fritt rörliga

  • Ibland finns konglomerat av lymknutor

  • Förstorad mjälte och/eller lever

  • Annan lymfoid vävnad såsom i tonsiller och epipharynx kan vara engagerad


UTREDNING
 

Genom en enkel klinisk undersökning och blodprover kan patienter med KLL indelas i undergrupper med sinsemellan olika prognos, se prognosbedömning nedan.

 

Blodprover
 

  • Hb, EVF, retikulocyter, LPK med differentialräkning*, TPK, CRP, s-LD, s-kreatinin, s-Ca , s-albumin, s-urat, s-β2-mikroglobulin och s-haptoglobin

    *Ett vanligt blodutstryk är avvikande med ökat antal, ibland atypiska, lymfocyter och så kallade kärnskuggor

  • S-elfores för kvantifiering av immunoglobuliner och påvisande av ev monoklonalt immunoglobulin (M-komponent)

  • Coombs-test = direkt antiglobulin-test (DAT)

  • Flödescytometri (FACS), ger oftast diagnos, då leukemicellerna vid KLL har en specifik immunfenotyp (se nedan)

  • Kromosomanalys kan vara av värde i diagnostiken i vissa fall, men görs oftast för prognosbedömning. En fullständig kromosomanalys görs sällan utan interfas FISH (fluorescens-in situ-hybridisering) ger tillräcklig information (kan analyseras på blodlymfocyter). Resultaten av FISH-prover är viktiga att ha tillgång till inför val av terapi och FISH bör alltid analyseras då patienten uppvisar behandlingsindikation (se nedan)

  • Mutationsanalys av TP53-genen rekommenderas alltid inför behandlingsstart, också vid recidiv, såvida FISH inte visat del17p

  • Mutationsanalys för immunglobulinets tunga variabla kedja (IGHV) bör utföras,då muterad IGHV kan prediktera för gott svar på behandling (se nedan)

Benmärg
 

  • Aspirat + biopsi behövs oftast inte för att ställa diagnos, men benmärgen bör analyseras vid oklar anemi-trombocytopeni, och alltid före terapistart. Benmärgen är oftast hypercellulär med ökning av lymfocyter (> 20 % enligt WHO-klassifikationen, > 30 % enligt IWCLL)

Röntgen
 

  • Lungor vid infektionskänslighet
  • Datortomografi av buk/bäcken + ev thorax (ibland som del i primärutredning, alltid vid symtom och oftast inför terapistart)
  • Vid misstanke om transformation kan PET/CT vara indicerad för möjlighet till riktad biopsi

Klassifikation av KLL enligt WHO-kriterier och IWCLL
 

Diagnostiska kriterier:
 

  • Lymfocytos i blod (B-lymfocyter >5,0 x 109/L)

  • Morfologiskt övervägande små, lymfocyter med "moget" utseende (< 55 % prolymfocyter)

  • Flödescytometri med följande fenotyp:
    - CD5+, CD19+, CD23+, CD200+.
    - CD20 och CD22 (alt CD79b), oftast svagt uttryckt
  • Yt-immunglobulin (IgM och IgD) är oftast svagt uttryckt

  • Klonal excess: immunglobulinets lätta kedja, antingen kappa+ eller lambda+ (oftast svagt)


DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

Andra leukemiska småcelliga lymfom såsom follikulära-, marginalzons- och mantelcellslymfom samt hårcellsleukemi utgör differentialdiagnoser. Om immunfenotypen vid flödescytometri är atypisk, t ex visar starkt yt-immunoglobulin-uttryck, och/eller är negativ för CD23 och/eller CD200, bör utredning kompletteras med antingen färgning för cyklin-D1 och SOX11 eller FISH för t(11;14) för att utesluta mantelcellslymfom.


 

PROGNOSBEDÖMNING
 

Storlek på lymfknutor, lever och mjälte samt blodvärden avgör sjukdomens kliniska ”stadium” enligt Binet och Rai. Trots modern terapi har patienter med anemi och/eller trombocytopeni (Binet-stadium C/Rai-stadium III och IV, se nedan) en kortare överlevnadstid än patienter med lägre stadier.

Sedan 2016 finns ett nytt internationellt prognostiskt index (CLL-IPI). Detta använder förutom kliniska faktorer såsom ålder (> 65 år) och stadium (Binet B/C eller Rai >1), också serum β2-mikroglobulin (> 3,5 mg/L), IGHV-mutationsstatus och förekomst av TP53-aberrationer. På grundval av sammanlagda poäng delas patienterna in i fyra prognostiska grupper (lågrisk 0-1p, intermediärrisk 2-3p, högrisk 4-6p och mycket högrisk 7-10p).

Idag indelas KLL också i prognostiska undergrupper med hjälp av analys av tumörcellerna med avseende på mutationer i genen för immunglobulinets tunga variabla kedja (IGHV) och kromosomförändringar.

Deletion av en del av den korta armen på kromosom 17 (del 17p = förlust av p53 tumörsuppressor-genen), och/eller mutation i denna gen, är associerat med dåligt svar på cytostatika. Deletion av den långa armen på kromosom 11 (del 11q) är också associerad med dålig prognos, vilken dock förbättras om cytostatika ges i kombination med antikroppar (se nedan: behandling). Patienter med del13q och/eller med muterad IGHV-gen har å andra sidan oftast en lång förväntad överlevnad även utan terapi.

De senaste åren har flera nya mutationer hittats vid KLL med hjälp av NGS (next generation sequencing). Vissa av dessa kommer troligen att bli kliniskt betydelsefulla.


 

PROGNOSFAKTORER
 

  • Kliniskt stadium enligt Rai och Binet eller CLL-IPI

  • Fördubblingstid av lymfocyter i blod

  • Serumfaktorer såsom LDH och β2-mikroglobulin

  • Kromosomaberrationer:
    - Del17p eller mutation av p53 (tumörsuppressorgen på kromosom 17) och del11q innebär dålig prognos
    - Normal karyotyp och trisomi 12 indikerar intermediär prognos och del13q god prognos

  • Mutationsanalys av IGHV-gener (muterade eller "germline"). Patienter med omuterade IGHV-gener har en sämre prognos än de med muterad sjukdom. Starkt uttryck på leukemicellerna av ZAP70, har använts som surrogatmarkör för omuterad IGHV-gen, och är relaterad till dålig prognos, liksom CD38-uttryck, men dessa markörer användes inte i klinisk rutin.

  • Next generation sequencing (NGS) har inneburit att många nya mutationer hittats hos KLL-celler, t ex inom NOTCH1-genen som kodar för en transkriptionsfaktor och SF3B1, av betydelse för mRNA-splicing. NOTCH1-mutation är associerad med risk för transformation. Bägge mutationerna är förenade med dålig prognos, men används ännu ej i rutindiagnostik.


BEHANDLING
 

Behandlingsval bör oftast ske i samråd med hematologintresserad internmedicinare/hematolog/onkolog.

För att vinna ytterligare kunskap om sjukdomen rekommenderas att patienter inkluderas i kliniska behandlingsstudier.

Expektans:
Patienter med KLL kan ej botas med idag tillgängliga läkemedel, varför expektans ofta förordas.

Patienter utan eller med ringa symtom: Aktiv expektans (wait and watch policy), då flera randomiserade studier har visat att överlevnaden inte påverkas negativt om man avvaktar med behandling tills symtom uppträder.

Patienter med symtom eller med snabb progress bör alltid erbjudas behandling (se nedan). Behandlingens syfte är att uppnå symtomfrihet och om möjligt en lång remission. Vid val av behandling tas hänsyn till komorbiditet och risk för biverkningar.


 

LÄKEMEDEL
 

Antikroppar

Monokolnala antikroppar mot CD20 antigenet, som finns uttryckt på KLL celler, dock ofta med svag intensitet, är rituximab (Mabthera den första godkända antikroppen), obinutuzumab (Gazyvaro) en typ II CD20 antikropp och ofatumumab (Arzerra). Effekten av dessa antikroppar som monoterapi vid KLL är otillräcklig, men potentierar effekten vid kombinationsbehandling enl nedan.


Cytostatika och kombinationer
 

  • Alkylerare: Klorambucil (Leukeran) ges i tablettform oftast intermittent (var 14:e dag) under 3-6 månader. Dosen klorambucil eskaleras ofta för att nå optimal dos för den enskilde patienten (stor interindividuell variabilitet i upptag av läkemedlet). Idag ges oftast klorambucil i kombination med en anti-CD20 antikropp, vilket i två randomiserade studier visat bättre resultat jämfört med klorambucil som monoterapi. Med obinutuzumab-kombinationen har en förlängd progressionsfri överlevnad och också totalöverlevnad påvisats jämfört med rituximab + klorambucil.

  • Purinanaloger: Fludarabin (Fludara) ges intravenöst, men också i tablettform och doseringen anpassas till patientens njurfunktion. Med fludarabin finns risk för infektioner, också opportunistiska, p g a påverkan på T-lymfocytfunktionen. Idag användes sällan purinanaloger som singelterapi (se nedan).

  • Bendamustin (Ribovact) är en slags purinanalog men med” alkylerar egenskaper”, som ger högre andel kompletta remissioner och längre progressionsfri överlevnad jämfört med klorambucil. Användes oftast i kombination med en anti-CD20 antikropp, hittills oftast rituximab (BR se nedan). Bendamustin kan ges också till patienter med nedsatt njurfunktion.

  • Fludarabin/cyklofosfamid (Fludara/Sendoxan=FC) i kombination med rituximab (FCR), ger en hög frekvens remissioner (även kompletta sådana) och lång remissionsduration, speciellt hos patienter med muterad IGHV-gen. Behandling med FCR tycks förbättra prognosen också hos patienter med del11q, vilka annars är svårbehandlade Det finns data som tyder på att peroral FC-behandling är lika effektiv som intravenös sådan. Anti-CD20 antikroppen rituximab kan ges intravenöst eller subkutant.

  • I en stor randomiserad studie med Bendamustin i kombination med rituximab (BR) versus FCR, har FCR visat sig mer effektivt med längre progressionsfri överlevnad fr a hos yngre patienter utan komorbiditet. För biologiskt äldre patienter (> 65-70 år) är dock BR att föredra p g a mindre risk för infektioner.


Nya läkemedel
 

  • Ibrutinib (Imbruvica) är en hämmare av BTK (brutons tyrosin kinas) och påverkar tumörcellernas signalering via B-cells receptorn (BCR). Ibrutinib har visat god effekt vid KLL med p53-aberrationer, dock är återfall vanligare hos dessa patienter än hos de som saknar denna aberration.
    EMA har godkänt läkemedlet i mono samt i kombination med obinutuzumab i första linjen, men läkemedlet är endast förmånsgodkänt som monoterapi i andra linjens behandling, såvida inte TP53 mutation eller del17p föreligger.

  • Idelalisib (Zydelig) hämmar en annan signalväg (PI3kdelta) i B-cellen och är också ett godkänt läkemedel i kombination med rituximab för behandling av KLL med del17p/TP53-mutation, samt vid recidiv. Bägge indikationer godkända med subvention.

  • Venetoklax (Venclyxto) en BCL2-hämmare, är ett alternativ som monoterapi för behandling av patienter med del17p/TP53-mutation och i kombination med rituximab för behandling i andra linjen. I mars 2020 godkändes också venetoklax i kombination med obinutuzumab för behandling av patienter med tidigare obehandlad KLL, men ännu utan läkemedels förmån.

Primärbehandling för patienter utan del17p/mutation av TP53

Cytostatika som monoterapi användes idag mycket sällan och då endast hos äldre med stor komorbiditet, då behandlingssvaret är bättre vid tillägg av anti-CD20 antikropp och alternativa behandlingar med perorala nya läkemedel finns att tillgå (se nedan).

Vissa patienter med stor komorbiditet erbjudes ibland endast symtomlindrande behandling, men ibrutinib är ett relativt atoxiskt alternativ, som blir mer aktuellt om läkemedlet blir subventionerat också i primärbehandling.


Patienter med muterad IGHV-gen och utan komorbiditet

Kombinationen fludarabin/cyklofosfamid/rituximab (FCR) 6 kurer ger en hög frekvens remissioner (även kompletta sådana) och ofta mycket lång remissionsduration. Äldre patienter kan ges FCR i reducerad dos men oftast ges BR p g a lägre infektionsrisk.


Unga patienter med omuterad IGHV-gen och utan komorbiditet

FCR ger oftast god behandlingseffekt, men med kort duration, varför de nya läkemedlen kan vara ett bättre alternativ. Ibrutinib som monoterapi eller i kombination med obinutuzumab eller venclyxto + obinutuzumab (som nyligen godkänts i första linjen), är goda alternativ, men ännu oklart om läkemedelsförmån.

Äldre patienter med omuterad IGHV-gen med eller utan komorbiditet

BR ger oftast god behandlingseffekt, men med kort duration, varför de nya läkemedlen kan vara ett bättre alternativ, se ovan.


Primärbehandling för patienter med del17p/mutation av TP53


Patienter med denna kromosomaberration/gendefekt är svårbehandlade och resistenta mot cytostatika. Idag rekommenderas ibrutinib i första hand till alla (också godkänd läkemedelssubvention). Om ibrutinib anses olämpligt, rekommenderas venetoklax alternativt idelalisib i kombination med rituximab (bägge godkända med subvention). Definition av ”olämplig” för en B-cellsreceptorhämmare såsom ibrutinib kan vara förmaksflimmer eller blödningstendens och för idelalisib inflammatoriska tillstånd. För venetoklax är risken för tumörcellslys att beakta.


Behandling vid recidiv/progress

Vid alla typer av recidiv bör ny utvärdering göras avseende tillkomst av del17p eller TP53-mutation. Om positivt fynd ges ibrutinib, idelalisib eller venetoklax enligt ovan.

För patienter utan komorbiditet och med snabbt recidiv och/eller med tillkomst av del17p/TP53-mutation bör kollega med stor KLL-erfarenhet kontaktas och eventuellt även ett transplantations-centrum för diskussion om handläggning inför eventuell senare allogen stamcells transplantation (SCT).

De flesta patienter utan del17p eller TP53-mutation får ett gott behandlingssvar även vid recidiv, och tidigare använd läkemedelskombination, kan vara ett behandlingsalternativ, speciellt om den första remissionen varit lång (> ca 3 år). Remissionstiden minskar dock oftast för varje given behandlingsepisod.
Om klorambucil + anti-CD20 antikropp gavs primärt, kan bendamustin + anti-CD20 antikropp vara ett alternativ och om FCR eller BR gavs kan BR möjligen ges, men då i reducerad dos. Oftast finns dock indikation för en BCR-hämmare eller BCL2-hämmare (se nedan).

Två randomiserade studier har visat att tillägget av ibrutinib eller idelalisib till BR ger en behandlingsvinst, men det är oklart om kombinationen är bättre än ibrutinib mooterapi eller idelalisib + rituximab.

Vid tidigt recidiv eller om sjukdomen bedöms cytostatikarefraktär rekommenderas i första hand ibrutinib, eller venetoklax eller idelalisib i kombination med rituximab. Dessa läkemedel kan också vara indicerade efter upprepade recidiv. Valet av läkemedel kan vara svårt, men biverkningsprofilen är olika för olika preparat och regimer och patientens önskan samt ev komorbiditet bör påverka prioriteringen. En fördel med venetoklax i kombination med rituximab är en planerad definierad behandlingstid.

Vid uteblivet svar eller snabb progress på ibrutinib, bör man inte byta till annan B-cellsreceptorhämmare, då en alternativ verkningsmekanism är att föredra såsom hämning av BCL2. I denna situation är venetoklax som monoterapi eller i kombination med anti-CD20 anrtikropp indicerad. Prov bör skickas för BTK mutationsanalys och så kallat ”sömlöst byte” (utan glapp mellan behandlingarna) bör göras.

Vid svikt på ibrutinib, idelalisib eller venetoklax bör kollega med stor KLL-erfarenhet kontaktas och om ung patient ev även ett transplantationscentrum för diskussion om allogen stamcellstransplantation (SCT).

Alemtuzumab (MabCampath, antikropp mot CD52) kan fortfarande vara ett möjligt behandlingsalternativ för refraktära patienter med p53 aberration, ibland i kombination med högdos steroider, men läkemedlet finns nu endast som licenspreparat.

 

Behandling vid hemolys
 

Steroider: Prednisolon 1-2 mg/kg bör snarast insättas vid autoimmun hemolys eller autoimmun trombocytopeni. Vid uteblivet svar eller kvarstående behov av hög steroiddos rekommenderas rituximab ensamt, eller i kombination med dexametason och cyklofosfamid (DRC). Om KLL-sjukdomen är aktiv bör cytostatika ges, t ex DRC för sjukdomskontroll. Vid upprepade hemolysskov bör splenektomi övervägas. Också rituximab har visat sig vara aktivt vid immunhemolys ensamt eller i kombination med cytostatika.

OBS! Fludarabin-behandling kan ge ökad risk för immunhemolys men kombinationsbehandling med cyklofosfamid och antikroppar tycks minska denna risk.

 

Profylax och understödjande behandling
 

Vid behandling av patienter med stor tumörbörda bör profylax mot tumörlyssyndrom ges, speciellt viktigt vid behandling med venetoklax, för vilket preparat också speciella riktlinjer finns.

Allopurinol bör ges före och under all behandling hos alla patienter med stor tumörbörda för att undvika uratnefropati. Tillräcklig vätsketillförsel är också viktig och ibland rasburikas (Fasturtec).

Vid mycket höga lymfocyttal (speciellt vid T-PLL) kan leukaferes användas före start av cytostatika eller antikroppsbehandling för att minska tumörbördan och risken för tumörcellslys.

All cytostatikabehandling kan ge benmärgshämning och en del patienter behöver därför blodtransfusioner av såväl röda blodkroppar som trombocyter.

 

Tillväxtfaktorer
 

  • Vid myelosuppression kan G-CSF vara av värde, men profylax ges sällan primärt utan först efter en febril neutropeni.

  • Erytropoeitin: Många patienter med KLL utvecklar symtomgivande anemi under sjukdomens förlopp. Flera randomiserade kontrollerade studier hos cytostatikabehandlade cancerpatienter har visat att erytropoietin (EPO) kan förbättra hemoglobinvärdet och/eller eliminera transfusionsbehovet hos några av patienterna, speciellt om serum-EPO ej är förhöjt. Hos KLL-patienter med anemi bör dock en specifik behandling mot KLL-sjukdomen alltid ges i första hand och effekten av denna utvärderas innan ställningstagande till EPO vilket idag använts allt mer sällan.

Infektionsprofylax
 

KLL-patienter har en ökad infektionssjuklighet, ofta i form av övre luftvägsinfektioner och pneumonier, delvis beroende på immundefekter som är direkt kopplade till KLL sjukdomen, såsom hypogammaglobulinemi, men också sekundärt till behandling. Immunglobulinsubstitution kan bli aktuellt: Se Riktlinjer för utredning, diagnostik och behandling av immunbrist, utgivna av Sveriges intresseförening för primär immunbrist (SLIPI)

Patienter som fått flera behandlingslinjer och är i sent stadium av sjukdomen bör ges infektionsprofylax mer liberalt. Vid luftvägsinfektioner hos KLL-patienter bör man vara frikostig med odling från nasofarynxsekret och sputum för att kunna ge adekvat antibiotika. Risken är stor för pneumoni och sepsis, fr a orsakat av pneumokocker.

Vid behandling med idelalisib är pneumonit en viktig differentialdiagnos till pneumoni.

Vid behandling med cytostatika ses ofta neutropeni med ökad risk för framförallt bakteriella infektioner och vid kombinationer med antikroppar ses ibland dessutom virusreaktivering. Profylax med aciklovir är ofta indicerad. Hepatit-B serologi bör utvärderas före terapibeslut för ev profylax mot reaktivering.

Vid terapi med idelalisib och alemtuzumab finns också risk för reaktivering av CMV, varför noggrann uppföljning/monitorering fordras.

Vid behandling med FC, bendamustin eller idelalisib, speciellt vid kombination med monoklonala antikroppar, finns risk för opportunistiska infektioner såsom pneumocystis jirovecii. Profylax med trimetoprim/sulfametoxazol (Bactrim) bör övervägas, speciellt vid recidivbehandling. Pneumocystis infektioner är också beskrivna efter ibrutinib.

Infektiös genes till diarré bör uteslutas, dock är en inflammatorisk (autoimmun) orsak vanlig vid behandling med ibrutinib och idelalisib, med idelalisib även inflammatorisk kolit.

Hos patienter med hypogammaglobulinemi och infektionsproblem (speciellt luftvägsinfektioner) kan gammaglobulinsubstitution vara av värde.

 

Indikation för vaccinationer bör diskutera med alla KLL-patienter
 

Årlig vaccination mot influensa rekommenderas av Läkemedelsverket och Socialstyrelsen till alla med nedsatt immunförsvar. Patienter med KLL har dock ofta både ett nedsatt immunsvar och ett dåligt svar på vaccination speciellt efter behandling med cytostika och antikroppar, och efter ibrutinib, och närstående bör därför också uppmanas att vaccinera sig.

Pneumocockvaccination rekommenderas idag generellt till personer > 65 år, samt till definierade riskgrupper, dit patienter med KLL hör. KLL-patienter har dock ett nedsatt svar på vaccination, även före behandling, varför också konjugatvaccin är indicerat och vaccination bör göras tidigt i sjukdomsförloppet.


 

BIVERKNINGAR
 

Risken för biverkningar ska beaktas vid all behandling, speciellt infektioner ofta p g a neutropeni (se ovan profylax).

Bendamustin och idelalisib kan ge hudbesvär. Ibrutinib ger risk för arytmi såsom förmaksflimmer och blödningstendens (fr a från huden) och vid idelalisib ses inflammatoriska tillstånd såsom pneumonit och inflammatorisk kolit. Vid venetokalx behandling är risken för tumörcellslys stor speciellt hos patienter med stor tumörbörda och behandling ges enl speciellt upptrappningsschema.


 

FRAMTIDEN
 

Randomiserade stora internationella studier pågår där kombinationsbehandling med cytostatika, olika antikroppar och de nya kinas- och BCL2-hämmarna utvärderas både i primär behandling och i relaps/svikt-situationen. För många patienter är inklusion i lämplig läkemedelsstudie att rekommendera.

Olika typer av sekvensiell behandling prövas också. Flera ”2:a generationens” BTK- och PI3k-inhibitorer med lägre biverkningspotential kommer snart att bli tillgängliga och inhibitorer mot andra intracellulära signalvägar. Bättre effekt hos de nya kombinationsbehandlingarna kan ge möjlighet till kortare behandlingstid.

Nya biologiska markörer och förbättrad prognosbedömning kan komma att ge möjlighet till en mer riktad individualiserad terapi inom en snar framtid.


 

KOMPLIKATIONER
 

Transformation
 

Richter transformation innebär en transformation av KLL-sjukdomen oftast till ett diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL). Begreppet transformation inkluderar också övergång till Hodgkins lymfom, prolymfocytleukemi och lymfoblastlymfom.

Majoriteten av transformationerna sker i den ursprungliga KLL-klonen, men helt nya tumörcellskloner kan också uppkomma. En EBV-driven proliferation inom KLL-klonen kan ibland leda till ett EBV-lymfom, som är en viktig differentialdiagnos vid misstänkt transformation.

Vid behandling med hämmare mot BCR-signalvägar finns en möjlig ökad risk för Richter transformation.

Misstanke om transformation vid :
 

  • Snabbt växande lymfknuta, ibland asymmetriskt på en lokal
  • Nytillkomna snabbt progredierande symtom, feber och allmän sjukdomskänsla
  • Stigande S-LD, ibland hyperkalcemi

Sekundära maligniteter
 

Allmänt är risken för maligniteter högre hos KLL-patienter än hos normalbefolkningen. Myelodysplastiskt syndrom och AML är beskrivna hos KLL-patienter framför allt efter purinanalog-innehållande terapi.

 

Sena neutropenier efter rituximab (LON)
 

Efter behandling med rituximab kan sena neutropenier ”late onset neutropenia” (LON) uppträda. LON definieras som B-neutrofiler < 1,0 x 109/L med debut > 4 veckor efter avslutad behandling. LON ger sällan kliniska symtom och är oftast spontant övergående. Om grav neutropeni (< 0,2 x 109/L) uppträder hos patienter med förväntad hög infektionskänslighet rekommenderas enstaka doser med G-CSF.


 

STAMCELLSTRANSPLANTATION
 

Allogen stamcellstransplantation
 

Kan minska återfallsrisken och ge möjlighet till till bot.
 

  • Behandling med BCR-inhibitorer och venetoklax prövas idag oftast innan indikationen för allogen transplantation diskuteras.

  • Allogen transplantation kan övervägas för yngre patienter med gott fysiskt status, redan vid andra remission, speciellt om kort första remission på immunokemoterapi eller BCR-inhibitorer och riskfaktorer föreligger. Hos unga patienter med KLL med 17p deletion/TP53-mutation och hos PLL-patienter kan transplantation övervägas efter uppnådd remission på BCR-inhibitorer och venetoklax.

    - Allogen stamcellstransplantation innebär att donatorns stamceller kommer att stå för blodnybildning och ett ”nytt” immunsystem kommer att utvecklas. Detta kan känna igen och avstöta kvarvarande leukemi celler via Graft-versus-Leukemi (GVL)-effekt och ge mindre risk för återfall.

    - För patienter med en HLA-kompatibel syskondonator har allogen transplantation använts sedan många år. Trots hög mortalitet och morbiditet i samband med transplantationen är 30-40 % av patienterna långtidsöverlevande. För patienter som transplanteras i god remission är överlevnaden bättre.

    - Med reducerad myeloablativ behandling (ofta kallad minitransplantation eller RIC, reduced intensity conditioning) kan de transplantationsrelaterade biverkningarna reduceras. Med hjälp av donatorlymfocyter kan också den immunologiska effekten (graft-versus-leukemia) potentieras och ge möjlighet till förnyad remission också efter recidiv.

CAR T-celler: Modifierade autologa T-celler är en ny ännu experimentell terapi vid KLL, som visat sig ha god effekt hos vissa patienter även med multirefraktär sjukdom.

 

Palliativt omhändertagande
 

Hos patienter med KLL ger cytostatika och de nya läkemedlen, ofta en palliativ effekt också sent i sjukdomsförloppet, även efter upprepade recidiv.

Lokal strålbehandling kan ibland ge symtomlindring (lokalt förstorade lymfknutor, splenomegali).

Vid splenomegali kan splenektomi ge minskade lokala symtom och ibland förbättrade blodvärden (fr a hemoglobinnivå och trombocytvärden).


 

UPPFÖLJNING
 

Alla patienter med KLL följes regelbundet med blodprover och kliniska kontroller. Hur ofta dessa kontroller bör göras är beroende av prognostiska faktorer och av sjukdomens förlopp. En del patienter bör ta blodprover ofta (speciellt om hemolystendens), medan andra patienter med indolent sjukdom kan kontrolleras någon gång årligen.

OBS! För utförligare information hänvisas till Svenska KLL-gruppens riktlinjer för diagnostik, utredning och behandling av patienter med KLL (Vårdprogram uppdateras regelbundet och finns på Svensk förening för Hematologi och RCCs hemsida). Senast: Nationellt vårdprogram Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) Augusti 2019


 

ICD-10

Kronisk lymfatisk leukemi av B-cellstyp [B-KLL] C91.1

 

Referenser
 

  • Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. Recurrent mutations refine prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2015;29:329-36. Länk

  • Binet, J.L., Lepoprier, M., Dighiero, G., Charron, D., D'Athis, P., Vaugier, G, et al. (1977). A clinical staging system for chronic lymphocytic leukemia: Prognostic significance. Cancer, 40(2), 855–864. Länk

  • Burger, J.A., et al. Targeted Agents for the Frontline Management of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Adv Hematol Oncol 2016; 14(5 Suppl 8): p. 7-12. Länk

  • Fabbri G, Dalla-Favera R. The molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia. Nature reviews Cancer 2016;16:145-62. Länk

  • Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016;127:208-15. Länk

  • Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med. 2019;380(23):2225-2236. Länk

  • Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):997-1007. Länk

  • Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib (IdR) or Bendamustine (BR) by Investigator Choice in Relapsed/Refractory (RR) Chronic Lymphocytic Leukemia: Phase 3 ASCEND Study. Hematol Oncol. 2019;37(S2):86-87.

  • International CLLIPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. The Lancet Oncology 2016;17:779-90. Länk

  • Mato AR, Hill BT, Lamanna N, et al. Optimal Sequencing of Ibrutinib, Idelalisib, and Venetoclax in Chronic Lymphocytic Leukemia: Results from a Multi-Center Study of 683 Patients. Ann Oncol. 2017;28(5):1050-1056. Länk

  • Mato AR, Nabhan C, Thompson MC, et al. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5):874-879. Länk

  • Rai, K.R., Sawitsky, A., Cronkite, EP., Chanana, A.D., Levy, R.N., & Pasternack, B.S. (1975). Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46(2), 219–234. Länk

  • Roberts AW, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):311-22. Länk

  • Stilgenbauer S, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768–78. Länk

  • Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax–Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(12):1107–1120. Länk

  • Svensson T, Kättström M, Hammarlund Y, Roth D, Andersson PO, Svensson M, Nilsson I, Rombo L, Cherif H, Kimby E. Pneumococcal conjugate vaccine triggers a better immune response than pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia A randomized study by the Swedish CLL group. Vaccine. 2018 Jun 14;36(25):3701-3707. Länk

  • Winqvist M, Andersson PO, Asklid A, Karlsson K, Karlsson C, Lauri B, Lundin J, Mattsson M, Norin S, Sandstedt A, Rosenquist R, Späth F, Hansson L, Österborg A; Swedish CLL Group. Long-term real-world results of ibrutinib therapy in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: 30-month follow up of the Swedish compassionate use cohort. Haematologica. 2019 May;104(5):e208-e210. Länk

  • Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517-2528. Länk

Gå till början av sidan.

Copyright © 2020, Internetmedicin AB
ID:883