Gå till startsidan
Visa viktig juridisk information
mån 14 oktober 2019, vecka 42
Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut längst upp till höger på sidan.

Registrerade användare har fri tillgång till utskriftsfunktionen.
För icke registrerade användare är kostnaden 10 kr per utskrift.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på knappen Logga in uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Klicka på knappen 'Gå vidare'.
7. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.





Von Hippel-Lindaus sjukdom

Uppdaterad: 2019-07-27
Med dr Jimmy Sundblom, Neurokirurgiska kliniken/Akademiska sjukhuset

Granskad av: Professor Roger Henriksson, Cancer centrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet
  • Kommentera innehållet i behandlingsöversikten.
  • Tipsa en kollega om behandlingsöversikten
  • Den här behandlingsöversikten har ingen patientbroschyr som anknyter till ämnet.
  • Den här behandlingsöversikten har ingen video som anknyter till ämnet
  • Den här behandlingsöversikten har ingen kurs som anknyter till ämnet
  • Utskriftsvänlig version av faktabladet

BAKGRUND
 

Von Hippel-Lindaus sjukdom är en ärftlig tumörsjukdom som orsakar kärlrika tumörer (hemangiom/hemangioblastom) i nervsystemet och ögonbotten. Även njurcancer och endokrina tumörer förekommer i hög frekvens.

En mängd olika mutationer i VHL-genen finns beskrivna i samband med tillståndet och ibland indelas sjukdomarna i undergrupper karakteriserade av olika frekvens av de olika tumörtyperna.

Behandlingen består i de flesta fall av kirurgisk behandling av uppkomna tumörer, men medicinska behandlingar används som ett led i en sammanhållen behandlingsstrategi som baseras i ett validerat screeningprogram.

Eugen von Hippel, tysk oftalmolog, beskrev en ärftlig form av retinal angiomatos (angiomatosis retinae) och den svenske patologen Arvid Lindau kopplade tillståndet till tumörer i viscerala organ och cerebellära hemangioblastom, varför sjukdomen är döpt efter dessa.

Incidensen av vHL beräknas till omkring 1:36000 personer, motsvarande cirka 150–200 personer i Sverige.

Nedärvningsmönstret är autosomalt dominant. Penetransen är hög, över 90 % av anlagsbärande personer kommer att vid 65 års ålder ha uppvisat ett eller flera symtom relaterade till sjukdomen.


Etiologi

VHL-genen är en tumörsuppressorgen lokaliserad till kromosom 3:s korta arm och kodar för VHL-proteinet som uttrycks i två isoformer: pVHL19 och pVHL30. Proteinet deltar i viktiga cellulära signalvägar, bland annat genom minskning av aktivitet i HIF (hypoxia-inducible factor) samt hämning av aktiviteten hos signalämnen som NF-kB och cyklin A. Detta leder till aktiverad angiogenes samt aktivering av HIF-signalvägen vilket leder till frisättning även av andra tillväxtfaktorer som VEGF.

I tumörer hos individer med vHL har man kunnat se att även den friska VHL-allelen har försvunnit, vilket stämmer väl med en "two-hit" modell, där alla celler i kroppen bär på en muterad allel, följt av en somatisk inaktivering av den andra allelen i en enstaka cell vilken då ger upphov till en tumör.

VHL delas in i två huvudtyper; vHL typ 1 och vHL typ 2 (vilken i sig indelas i undergrupperna A, B och C). Indelningen är främst baserad på vilka tumörtyper som visar sig hos patienterna, med mindre risk för feokromocytom hos patienter med typ 1, men även den genetiska bakgrunden skiljer sig mellan dessa olika typer. Över 900 olika mutationer av vHL-genen har beskrivits. VHL typ 1 orsakas oftare av större deletioner eller frameshift-mutationer jämfört med typ 2, vilka oftare har mindre missense-mutationer i proteinbindande områden. Det är värt att minnas att VHL-proteinets funktion kan vara störd även av mutationer i närliggande områden som kan påverka proteinuttrycket. Likaså kan den så kallade "second hit" bero på genetiska förändringar som på annat sätt påverkar till exempel HIF-signalvägen.
 


Diagnoskriterier
 

  • Två eller fler hemangioblastom i lillhjärna, hjärnstam eller ryggmärg, eller multipla kärltumörer i näthinnan.

  • Hemangioblastom i centrala nervsystemet tillsammans med sjukdomsyttringar från andra organ, till exempel kärltumörer i näthinnan, multipla njurcystor, njurcancer, multipla cystor i bukspottkörteln, binjuretumör eller bitestikeltumör.

  • Hemangioblastom i näthinnan i kombination med njurcystor, njurcancer, bukspottkörtelcystor, binjuretumör eller bitestikeltumör.

  • Hemangioblastom eller andra symtom som är typiska för sjukdomen i kombination med att en nära släkting har en fastställd diagnos.



SYMTOM
 

Personer med vHL drabbas av olika symtom beroende på vilka organ som drabbas. Vanligaste debutsymtomen är neurologiska eller synrelaterade, se nedan:
 

  • Retinala hemangiom drabbar minst 60 % av patienterna med VHL. Dessa är oftast asymtomatiska man kan leda till synnedsättning och i värsta fall blindhet om de inte behandlas.

  • CNS-hemangioblastom förekommer hos 60–80 % av patienterna. Tumörer i lillhjärnan kan ge balansstörning och koordinationsstörning, men större tumörer som påverkar intrakraniella trycket kan även leda till huvudvärk, kräkningar och slöhet. Tumörer i hjärnstammen (sällsynt) kan ge kranialnervssymtom. Ryggmärgstumörer kan leda till sensoriska och motoriska bortfall på korresponderande nivå och nedom, liksom tarm- och blåsrubbningar.

  • Njurcystor är mycket vanliga vid VHL, nära 50 % drabbas. Dessa måste undersökas eftersom klarcellig njurcancer också förekommer.

  • Feokromocytom förekommer hos 10–20 % av VHL-patienterna och frisätter adrenalin och noradrenalin, vilket kan ge blodtryckshöjning (tillfällig eller permanent), hjärtklappning, svettning och huvudvärk. Kan förekomma utanför binjurarna längs den sympatiska gränssträngen eller i glomus caroticum (kallas då paragangliom)

  • Cystor i endokrina pankreas ger sällan några symtom men kan malignifiera.

  • Tumörer i endolymfatiska säcken (ELST) ger hörselnedsättning, tinnitus och balansstörning.

  • Cystadenom i bitestiklarna kan ge påverkad fertilitet.

  • Patienter som konstaterats ha en tumör som kan ingå i VHL-syndromet bör tillfrågas om symtom från andra associerade tumörer.



UTREDNING
 

Anamnes
 

  • Symtomdebut? Progress? Associerade symtom?
  • Hereditet?


Status
 

  • Ögonundersökning inklusive inspektion av ögonbottnar

  • Fullständigt neurologstatus! Hemangioblastom i lillhjärnan/hjärnstam kan bl a ge kranialnervssymtom, yrsel och ataxi, medan spinala hemangioblastom kan ge påverkan på långa bansystem med motoriska- och känselbortfall, miktionsstörningar med mera. Generella neurologiska symptom kan bero på förhöjt intrakraniellt tryck orsakat av hydrocefalus.

  • Palpation av buk – palpabla cystor?

  • Palpation av bitestiklar hos män.


Labb
 

  • Provtagning inriktas på de endokrinologiska manifestationerna på sjukdomen – dygnssamling av urin med analys av U-katekolaminer användes tidigare men har oftast ersatts av P-metanefriner (P-metoxikatekolaminer).

  • Kontroll av njurfunktionen (kreatinin).

  • Genetisk testning finns tillgänglig, och kontakt med klinisk genetiker ska erbjudas individer som riskerar att ha ärvt anlaget. Om diagnosen kan ställas på kliniska grunder men inte kan bekräftas genetiskt, ska klinisk screening erbjudas förstagradssläktingar.


Bilddiagnostik
 

  • MR hjärna och ryggmärg, med och utan kontrast.

  • Ultraljud av buk avseende cystor i njure och pankreas. Kan ersättas av andra metoder såsom DT eller MR. MR är att föredra då den vare sig är undersökarberoende (som ultraljud) och också bättre ur strålhygieniska skäl än DT. Undersökningen bör i de fall det är möjligt utföras både med och utan kontrastmedel.



BEHANDLING
 

  • Behandlingen av symtomatiska eller annars kliniskt signifikanta tumörer är kirurgisk.

  • Retinala hemangiom: kan behandlas med laser om tumören/tumörerna är tillräckligt små. Större tumörer kan kryobehandlas.

  • CNS-hemangioblastom: opereras om de är symtomatiska eller om de är så pass stora/uppvisar en sådan tillväxt att man kan förvänta sig att de kommer att bli symtomatiska. Tumörer i lillhjärnan kan vara asymtomatiska länge tills de plötsligt börjar orsaka tecken till förhöjt intrakraniellt tryck såsom huvudvärk, kräkningar, trötthet/medvetandepåverkan och måste opereras mycket skyndsamt, varför dessa bör opereras innan de utgör en sådan risk. Utfallet efter operation av tumörer i ryggmärgen är likaså bättre om kirurgi kan utföras innan patienten drabbas av bortfallssymtom. Givetvis måste dessa beslut vägas mot den inte obetydliga risk som kirurgin i sig innebär för bortfall och/eller andra allvarliga komplikationer.

  • Pankreascystor utan endokrin aktivitet: behandlas konservativt.

  • Njurcystor: cystor i njurar över 7 mm i diameter bör behandlas på grund av risken för klarcellig njurcancer. Behandlingen kan bestå av öppen kirurgi, men går alltmer mot radiofrekvensbehandling. Vid större tumörer så utförs vanligen nefrektomi, och patienter med VHL kan bli dialyskrävande transplantationskandidater.

  • Feokromocytom: är operationsfall och behandlas på gängse vis. Viktigt att ha i åtanke vid all större kirurgi i samband med VHL är risken för adrenerg storm vid oupptäckt feokromocytom.

  • Tumörer i endolymfatiska säcken kan opereras.



UPPFÖLJNING
 

Patienter med vHL följs av neurolog eller annan intresserad specialist inom diagnosen vid universitetsklinik. Sedan flera år tillbaka finns en multidisciplinär mottagning etablerad vid endokrinonkologiska kliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Screeningprogram för patienter med vHL innefattar:
 

  • Årliga oftalmologiska kontroller för att behandla retinala hemangioblastom i tid och minska risken för synnedsättning och blindhet. Resurser för detta finns inte sällan på lokal nivå vilket kan underlätta livet drastiskt för den drabbade.

  • Läkarundersökning med status och anamnes innefattande noggrann neurologisk undersökning ska genomföras årligen.

  • MR av CNS.

  • Njurar och bukspottkörtel ska undersökas med ultraljud, DT eller MR årligen.

  • Provtagning med dygnssamling urin för analys av noradrenalin, adrenalin och nedbrytningsprodukter, alternativt analys av metanefriner i plasma. Feokromocytom kan lokaliseras med MR, men kan man trots biokemiska tecken till sjukdomen inte påvisa någon tumör utförs skintigrafi för att lokalisera eventuella paragangliom.

  • Audiometri vid misstanke om ELST. Vid påverkan genomförs riktad MR-undersökning av innerörat.

  • Patienter med kända tumörer nära gränsen för kirurgiska åtgärder bör undersökas oftare än angivet ovan!

  • Detta screeningprogram erbjuds också anhöriga med risk att ha ärvt anlaget, oavsett om de genomgått presymtomatisk genetisk testning eller ej!

Undersökningar kan ofta utföras nära patientens hem, oavsett storlek på sjukhus. Viktigt är dock att patienten har kontakt och bedöms årligen vid klinik med erfarenhet av vHL och nödvändiga specialister tillgängliga (vilket i praktiken innebär universitetssjukhus).


 

PROGNOS
 

VHL är en allvarlig sjukdom som medför ökad risk för tidig död och annan morbiditet, så som synpåverkan och neurologiska symtom. Förväntad livslängd för patienter som ej screenas är i historiska material mellan 41 och 49 år, men dessa siffror är med moderna screeningprogram inaktuella. Det är väl klarlagt att screeningprogrammet förbättrar utfallet för individuella symtom, men av etiska skäl saknas blindade fall-kontrollstuder av screening.

Oavsett överlevnad finns stora risker för påverkan på livskvaliteten på grund av tumörernas lokalisation. Trots noggrann uppföljning får vissa patienter omfattande retinal påverkan och kan drabbas av synnedsättning/blindhet. CNS-tumörer kan leda till livslånga neurologiska handikapp. Njurpåverkan kan leda till dialysbehov och transplantation.

Genetisk rådgivning ska erbjudas drabbade familjer. Möjlighet till fosterdiagnostik och även preimplantatorisk diagnostik finns. Likaså ska patienter drabbade av sjukdomen erbjudas psykosocialt stöd.


 

REMISS
 

Vid sjukdomsyttringar som kan ha samband med vHL bör diagnosen misstänkas, även om patienten (ännu) inte uppfyller diagnoskriterierna.

Utredning kan ske på neurologisk klinik med erfarenhet av detta, oftast regionklinik. Utredningen innebär genomgång av screeningprogrammet samt genetisk diagnostik.

Vid endokrinonkologiska kliniken på Akademiska sjukhuset finns en mottagning inriktad på multidisciplinärt omhändertagande, även rådgivningsremisser och önskemål om utredning kan hanteras via denna.


 

ICD-10

von Hippel-Lindaus syndrom Q85.8C
Benign tumör i hjärnan, infratentoriell lokalisation D33.1
Benign tumör i ryggmärgen D33.4
Benign tumör i retina D31.2
Benign tumör i binjure D35.0
Benign tumör i pankreas endokrina del D13.7
Malign tumör i njure med undantag för njurbäcken C64.9

 


Referenser

"Surveillance in von Hippel-Lindau disease (vHL)" Poulsen M et al, Clin Genet 2010: 77:49-59. Länk

"Von Hippel-Lindau Disease: A Genetic and Clinical Review" Haddad NM, Sem Opthalm 2013: 28(5-6):377-386. Länk

"Mechanisms, indications and results of salvage systemic therapy for sporadic and von Hippel-Lindau related hemangioblastomas of the central nervous system" Capitanio JF, Crit Rev Onc/Hem 2013:86:69-84. Länk

"von Hippel–Lindau disease: A clinical and scientific review" Maher E, Eur J Hum Genet 2011: 19(6): 617-623. Länk

”von Hippel-Lindaus sjukdom.” Informationscentrum för ovanliga diagnoser. Socialstyrelsen Länk

Gå till början av sidan.

Copyright © 2019, Internetmedicin AB
ID:8198