Gå till startsidan
Visa viktig juridisk information
mån 19 augusti 2019, vecka 34
Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut längst upp till höger på sidan.

Registrerade användare har fri tillgång till utskriftsfunktionen.
För icke registrerade användare är kostnaden 10 kr per utskrift.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på knappen Logga in uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Klicka på knappen 'Gå vidare'.
7. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.





CAR-T-celler, immunologisk cancerbehandling

Uppdaterad: 2019-04-02
Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala

Granskad av: Professor Roger Henriksson, Cancer centrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet
  • Kommentera innehållet i behandlingsöversikten.
  • Tipsa en kollega om behandlingsöversikten
  • Den här behandlingsöversikten har ingen patientbroschyr som anknyter till ämnet.
  • Den här behandlingsöversikten har ingen video som anknyter till ämnet
  • Den här behandlingsöversikten har ingen kurs som anknyter till ämnet
  • Utskriftsvänlig version av faktabladet




BAKGRUND


CAR-T-celler har under 2017 blivit godkänt som behandling för lymfom och akut lymfatisk leukemi. CAR-T-celler är en immunologisk behandling d v s utnyttjar immunsystemet för att förstöra cancerceller. De viktigaste immunologiska behandlingarna som används är:
 

  • Allogen benmärgstransplantation
  • Antikroppar som stimulerar immunsystemet. Mest potent är PD-1 och PDL-1 antikroppar
  • CAR-T-celler

CAR T-cells-behandling använder sig av en chimär antigenreceptor (CAR) som man sätter in i en T-cell. Denna T-cell känner då igen antigen på tumörcellerna och kan då angripa och döda tumörcellen. De godkända CAR-T-cellerna är riktade mot CD19.
 

CAR-T-celler


För att antigenreceptorn skall fungera behövs förstärkande signaler som förnärvarande skapas med hjälp ko-stimulatorerna CD28 eller 4-1BB. Komplexet antigenreceptor och förstärkare kallas för en vektor. Innan de uppodlade, genetiskt modifierade, CAR-T-cellerna ges tillbaka får patienten cytostatika under ett par dagar (oftast cyklofosfamid och fludarabin). Detta görs för att avlägsna de regulatoriska T-cellerna som skyddar tumörcellerna från angreppet av CAR-T-cellerna.

Därefter återförs de uppodlade CAR-T-cellerna med en injektion (volym cirka 10 ml) intravenöst. CAR-T-cellerna aktiveras när de känner igen antigenet på tumörcellerna. CAR-T-cellerna förökar sig snabbt in vivo och dödar tumörcellerna med cytotoxiska molekyler.

CAR T-cellerna lever vidare under en period och kan vara svåra att mäta efter en tid. Effekt av behandlingen tycks kunna kvarstå trots att CAR-T-cellerna inte längre kan påvisas.

 

Produktion av CAR T-celler
 

  • Patientens egna T-celler används oftast och tas via blodprov (40-50 ml) eller via leukaferes.

  • T-cellerna modifieras genetiskt på laboratoriet med hjälp av en vektor för att uttrycka CAR. Vektorn förs in i kärnan med hjälp av ett retrovirus.

  • Uppodling av CAR T-celler sker därefter under 3-4 veckor i ett risklaboratorium.


BEHANDLING (kortfattat)
 

  • Cytostatika (oftast fludarabin/cyklofosfamid) ges under 3 dagar
  • CAR-T-cellerna ges tillbaka dag 4 genom en infusion (mängd: 10 ml)
  • Noggrann observation och blodprovstagning under första veckan när CAR-T-cellerna tillväxer och kan ge biverkningar (se avsnitt om biverkningar)


BIVERKNINGAR


Cytokinstorm (CRS)

I samband med att T-cellerna dödar tumörcellerna och expanderar produceras olika cytokiner, t ex interleukin 6, vilket kan ge biverkningar i form av ”cytokine releasing syndrom”, CRS. Symtomen är influensaliknande och kan variera i allvarlighetsgrad. CRS kan ge olika organskador och i enstaka fall vara livshotande. Cytokinstormen inträffar oftast första veckan efter behandlingen och är vanligare ju större tumörbörda som finns när behandlingen ges. En annan riskfaktor är en pågående infektion.


Neurologiska biverkningar

Neurologiska biverkningar i form av symtom från centrala nervsystemet med övergående mental påverkan såsom förvirring och afasi är relativt vanligt. I enstaka fall har detta varit livshotande. Trolig orsak är skador i blodkärlens väggar. Vanligare ju större tumörbörda som finns när behandlingen ges. Neurologiska biverkningar kommer oftast 1-3 veckor efter behandling.


Hypogammaglobulinemi

Vid behandling med CAR-19 (se nedan) kan de friska B-cellerna försvinna och ge en kvarstående hypogammaglobulinemi och kan vid infektionskänslighet behandlas med injektioner av gammaglobulin.


 

KOMMERSIELLA LÄKEMEDEL


De första läkemedlen som godkänts med denna mekanism är riktade mot CD-19, ett äggviteämne som finns på cellytan hos tumörcellsomvandlade B-celler och således på lymfom och leukemiceller som utgår från B-lymfocytlinjen. Två läkemedel är nu godkända av FDA/EMA, d v s de organ i USA och Europa som bedömer om läkemedel har effekt. Ett tredje är på väg att godkännas. För att kunna användas i kliniken i Sverige krävs dock godkännande av TLV och NT-rådet innan behandling kan ges utanför studieprotokoll.


Tisagenlecleucel (Kymriah)

Kymriah var första CAR-19 som 2017 blev godkänt för yngre patienter med akut lymfatisk leukemi (ALL) som sviktat på konventionell behandling samt för svårbehandlade aggressiva B-cellslymfom. Majoriteten av patienterna svarar på behandlingen, speciellt de med ALL, och många är i komplett remission 1 år senare. Det är fortfarande osäkert hur många patienter som har livslång remission, men återfall efter 1 år förefaller ovanligt. Kymriah säljs av Novartis.


Axicabatagene ciloleucel (Yescarta)

Yescarta har godkänts 2017 för behandling av aggressiva B-cellslymfom som recidiverat efter två eller fler tidigare behandlingar efter en fas II-studie som fortfarande har relativt kort uppföljningstid. Yescarta har i denna studie 50 % remission, varav hälften är långvariga. Återfall efter 1 år förefaller ovanligt. Yescarta saluförs av Gilead Sciences.


 

FRAMTID


CAR-behandling är i början av sin utveckling. En tredje CAR19 med liknande resultat som Yescarta och Kymriah men möjligen mindre biverkningar är på gång (JCAR017, Celgene).

Andra hematologiska maligniteter är också kandidater för CAR-behandling. Tidiga studier på myelom visar att antigenet B-cell maturation factor (BMCA) är mycket lovande. Andra potentiella antigen är CD22 (ALL och lymfom), CD123 (myelodysplastiskt syndrom) och CD30 (Hodgkin's lymfom). Vid solida tumörer har än så länge CAR T-celler inte varit framgångsrik behandling.

En utveckling är att tillverka CAR-celler som är riktade mot flera mål. Tidiga resultat finns för CAR-T celler riktade både mot CD19 och CD22.

Priset på CAR behandlingar kommer bli högt, troligen 3-4 miljoner kronor, vilket kommer begränsa användningen.

 

Referenser

Shannon L et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemi. New Engl J Med 2018: 378;439-48. Länk

Park JH et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemi. New Engl J Med 2018:378;449-59. Länk

Neelapu SS et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. New Engl J Med 2017:377;2531-44.Länk

Schuster SJ et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphomas. New Engl J Med 2019:380;45-56. Länk

Gå till början av sidan.

Copyright © 2019, Internetmedicin AB
ID:7165