Dystrofia myotonika typ 2

BAKGRUND
 

Dystrofia myotonika typ 2 (DM2) är en autosomalt dominant sjukdom med delvis liknande klinisk bild som vid DM1. DM2 är dock en annan sjukdom, som beskrevs i slutet av 1990-talet. Den benämndes då proximal myoton myopati (PROMM) ) och diagnostiserades bland patienter med just myotoni på EMG i proximal muskulatur och där utredningen inte kunde påvisa mutationen för DM1.

Förekomsten av DM2 är inte lika väl undersökt som DM1. I vissa populationer är det vanligare med DM2 än DM1 (Tyskland, Polen, Finland, Tjeckien), medan här i Sverige och övriga Norden är DM2 ovanligt. DM2 är troligen underdiagnostiserat då en del patienter har lindrigare symtom och där EMG inte visar myotoni.

Se behandlingsöversikt - "Dystrofia myotonika typ 1"


 

ETIOLOGI
 

DM2 orsakas av en mutation i CNBP-genen på kromosom 3. Mutationen är en tetranukleotidexpansion (CCTG) och 75 till 11000 repetitioner förekommer bland de som har DM2. CCTG-expansionen leder till ackumulation av protein i cellkärnan med toxisk inverkan på proteinsyntesen. Sjukdomen har dominant ärftlighet och det förekommer ingen antecipation (sjukdomen förvärras inte hos nästa generation). Debutålder och klinisk svårighetsgrad korrelerar inte till storleken på CCTG-expansionen.


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND
 

Den kliniska bilden liknar delvis den vid DM1, men är i regel mer godartad. Symtomen och dess svårighetsgrad varierar både mellan och inom olika familjer. Sjukdomen debuterar i regel vid 20-40 års ålder. Kongenital form av DM2 verkar inte förekomma.


Muskel
 

• Muskelsvaghet
  Vanligaste debutsymtomet, som uppträder i sena tonår till 30-årsåldern, är muskelsvaghet. Svagheten drabbar dels proximal muskulatur i nedre extremiteterna (höftflexion, höftextension), dels ryggmuskulatur och i mindre grad svaghet i proximal muskulatur i övre extremiteterna eller handgrepp. Muskelsvagheten varierar från minimal till svår proximal svaghet. Påverkan på ansikts- eller käkmuskler ses inte; patienter med DM2 har således varken ptos eller dysartri. Vid svår muskelsvaghet i extremiteterna kan också andningsmusklerna påverkas och risk för uppkomst av underventilering finns då.

• Muskelvärk
  Muskelvärk är vanligt förekommande, speciellt i låren men kan vara generell och likna fibromyalgi – både vilovärk och ansträngningsrelaterad. Värk kan vara det mest besvärande symtomet.

• Myotoni
  Myotoni är sällan ett symtom eller ett kliniskt fynd, utan märks oftast endast vid EMG-undersökning (men ses inte ens alltid på EMG). Vissa patienter upplever dock myotonin som en viss muskelstelhet främst i proximal muskulatur i övre och nedre extremiteterna.
  
  

Övriga symtom
 

• Katarakt (med utseende som vid DM 1)
  Denna kommer ofta före 50 års ålder, ibland debutsymtom

• Frontal alopeci
  Förekommer sällan

• Hörselnedsättning
  Förekommer hos upp till 60 % av patienterna

• Kardiella retledningsstörningar (något mindre vanligt än vid DM1)
  Förekomst av främst AV-block av olika grad
  Fall med plötslig hjärtrelaterad död förekommer

• Dilaterad kardiomyopati

• Gastrointestinala symtom
  - Förstoppning
  - Diarré
  - Buksmärtor
  - Dysfagi

• Hypogonadism
  Hos män nedsatt testosteronproduktion, infertililtet

• Hyperparathyreoidism
  Förekommer hos 20 % av fallen

• Nedsatt glukostolerans

• Kognitiv påverkan
  Förekommer, men inte utvecklingsstörning eller autism

• Hypersomni/dålig sömnkvalitet
  Är vanliga symtom. Hos patienter med svår muskelsvaghet kan detta bero på underventilering, vilket bör utredas och behandlas.
  
  
  

UTREDNING
 

Patienter där man kan misstänka DM2 är de med en proximal muskelsvaghet och värk – detta är ospecifikt och man kan sällan misstänka diagnosen kliniskt (om inte sjukdomen förekommer hos förälder/syskon). Utredning bör göras på en neurologmottagning.


Utredningssvar och labfynd
 

• S-CK
  I regel lätt förhöjt

• EMG
  Påvisande av myotoni i proximal muskulatur kan väcka tanken på diagnosen DM2. EMG utan myotoni utesluter inte DM2.

• Muskelbiopsi
  Eftersom den kliniska bilden vid DM2 inte är typisk är det relativt många av patienterna som genomgår en muskelbiopsi som led i utredningen. Biopsin visar i regel ”ospecifik myopati” men fyndet av centrala kärnor och typ-2-fiberatrofi är vanligt vid DM2. Biopsin utesluter vissa andra muskelsjukdomar. Vid misstanke på DM2 kan DNA-analys bekräfta diagnosen.

• DNA-analys
  Bekräftar diagnosen på indexfall, används som förstahandsundersökning av släktingar till patienter med känd DM2.
  
  

Diagnos

I blodprov påvisande av CCTG-expansion i CNBP-genen vid DNA-analys.


 

BEHANDLING
 

Muskelsmärta

Myalgi och muskelstelhet vid DM2 är svårbehandlad och det finns inga kontrollerade behandlingsstudier gjorda. Traditionella analgetika t ex paracetamol (Panodil) kan prövas och ev kombineras med NSAIDs. Eventuellt kan även behandlingsförsök med antidepressiva göras.


Övrigt

Behandlingen i övrigt skiljer sig inte från den vid dystrofia myotonika typ 1. Årliga besök hos neurolog för diskussion om symtomatologi, EKG, remiss till bandspelar-EKG och vid behov remiss till fysioterapeut, arbetsterapeut, ögonläkare, lungmedicin. Risken för komplikationer till t ex narkos skiljer sig inte i princip från vad som gäller för DM1.

Precis som vid DM1 gäller alltså:
 

• EKG utförs årligen
• Försiktighet vid operativa ingrepp (risk för hjärt-och andningsproblem och sällsynt rhabdomyolys)
• Undvik depolariserande muskelrelaxantia
• Ökad risk för andningskomplikationer varför ökad observans postoperativt är viktigt
  
  

PROGNOS
 

Prognosen anses vara bättre vid DM2 än vid DM1, men det saknas konkreta siffror på förväntad livslängd vid DM2. Försämringen av hjärtfunktion, behov av pacemaker och försämring av muskelstyrka är långsammare än för DM1.


Graviditet

Det finns inte någon indikation på ökning av frekvensen komplikationer eller missfall, men det förekommer en liten ökning av prematuritet. Status och prognos för barnet postpartum skiljer sig inte från de som fötts av friska mödrar.

Genetisk vägledning bör erbjudas alla som får diagnosen DM2. Information om autosomalt dominant nedärvning, ej antecipation. Om en av de blivande föräldrarna har sjukdomen / anlaget så kan prenataldiagnos erbjudas (moderkakeprov i graviditetsvecka 11-12) om paret kan vilja avbryta om fostret har anlaget. Under samma förutsättning så kan PGD erbjudas.


 

Referenser

Auvinen S, Suominen T, Hannonen P, et al. Myotonic dystrophy type 2 found in two of sixty-three persons diagnosed as having fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2008;58:3627–3631. Länk

Day J.W. et al.: Clinical and genetic characteristics if a five-generation family with a novel form of myotonic dystrophy (DM2). Neuromusc Disord 1999;9:19-27. Länk

Day JW et al. Myotonic dystrophy type 2: molecular, diagnostic and clinical spectrum. Neurology 2003;60:657-64. Länk

Day JW, Ranum LP. Genetics and molecular pathogenesis of the myotonic dystrophies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5:55–59. Länk

Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, et al. Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9. Science. 2001;293:864–867. Länk

Meola G: Clinical aspects, molecular pathomechanisms and management of myotonic dystrophies. Acta Myol 2013;32:154-165. Länk

Ranum LP, Rasmussen PF, Benzow KA, et al. Genetic mapping of a second myotonic dystrophy locus. Nature Genetics. 1998;19:196–198. Länk

Ranum LP, Day JW. Myotonic dystrophy: clinical and molecular parallels between myotonic dystrophy type 1 and type 2. Curr Neurol Neurosci Rep 2002;2:465-470. Länk

Turner C, Hilton-Jones D. Myotonic dystrophy: diagnosis, management and new therapies. Curr Opin Neurol 2014;27:599-606. Länk

Udd B, Meola G, Krahe R, et al. 140th ENMC International Workshop: myotonic dystrophy DM2/PROMM and other myotonic dystrophies with guidelines on management. Neuromuscul Disord. 2006;16:403–413. Länk

Ulane CM, Teed S, Sampson J. Recent advances in myotonic dystrophy type 2. Curr Neurol Neurosci Rep 2014;14:429. Länk

Veyckemans F, Scholtes J-L Myotonic dystrophies type 1 and 2: anesthetic care. Pediatr Anesth 2013;23:794-803. Länk

Wenninger S et al: Core Clinical phenotypes in myotonic dystrophies. Frontiers in Neurology 2018, maj. Länk