Gå till startsidan
Visa viktig juridisk information
tis 15 oktober 2019, vecka 42
Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut längst upp till höger på sidan.

Registrerade användare har fri tillgång till utskriftsfunktionen.
För icke registrerade användare är kostnaden 10 kr per utskrift.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på knappen Logga in uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Klicka på knappen 'Gå vidare'.
7. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.





Lungtransplantation

Uppdaterad: 2019-09-19
Med dr, överläkare Lennart Hansson, Lung- o allergisektionen, VO Hjärt- o lungmedicin/Skånes Universitetssjukhus

Granskad av: Professor Joar Svanvik, Kirurgiska kliniken/Universitetssjukhuset i Linköping
  • Kommentera innehållet i behandlingsöversikten.
  • Tipsa en kollega om behandlingsöversikten
  • Klicka här för att visa en patientbroschyr som hör till ämnet
  • Den här behandlingsöversikten har ingen video som anknyter till ämnet
  • Den här behandlingsöversikten har ingen kurs som anknyter till ämnet
  • Utskriftsvänlig version av faktabladet
Ladda ned PDF
Lungtransplantation

I Sverige har cirka 1 000 personer genomgått en lungtransplantation. Den här skriften från Hjärt-Lungfonden ...

Ladda ned PDF




BAKGRUND


Den första lungtransplantationen utfördes 1963 i USA av Dr James Hardy, fyra år innan den första hjärttransplantationen. Patienten, som var en livstidsfånge med lungcancer (!), dog efter 18 dagar i multiorgansvikt. Under de följande 15 åren genomfördes knappt 40 lungtransplantationer med mycket begränsad överlevnad, främst p g a infektioner och rejektioner och övriga dog p g a dålig läkning av anastomoser till följd av höga doser kortison. Utvecklingen av ciklosporin (Sandimmun) under 1970-talet revolutionerade utvecklingen av solida organtransplantationer. Den moderna lungtransplantationsverksamheten startade efter introduktionen av Sandimmun 1980. Detta skedde i Toronto under ledning av Dr Joel Cooper där man även genomförde teknisk utveckling, t ex genom att övergå till sekventiell enkellungtransplantation, d v s att man transplanterade de båda lungorna var för sig med bronkialanastomoser i stället för som gemensam hjärt- och lungtransplantation och man kunde för första gången påvisa långtidsöverlevnad.

Lungtransplantation är idag en etablerad behandling för patienter med terminal lungsjukdom. Bristen på organ innebär dock att lungtransplantationer utförs i mindre omfattning än vad behovet är. Totalt finns 67 000 lungtransplantationer samt nästan 5000 hjärt- och lungtransplanterade rapporterade t o m juni 2017 , (ISHLT 2018). Tidigare har det skett en kontinuerlig ökning av antalet lungtransplantationer men under senare år har antalet legat på cirka 4000 per år. Lungtransplantationer utförs på cirka 150 centra i världen varav 85 % sker i Nordamerika eller i Europa. Åldersstrukturen på patienterna har förändrats; idag genomförs allt fler transplantationer på patienter som är äldre än 60 år, vilket avspeglas av att medianåldern har ökat från 49 år 1997 till 59 år 2017.

Införandet av hjärndödsbegreppet 1988 innebar startpunkten för transplantationer av thoraxorgan. Den första lungtransplantationen i Sverige genomfördes i januari 1990 i Lund och samma år genomfördes den andra transplantationen på Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg. Lungtransplantationer utförs idag på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och vid Skånes Universitetssjukhus, Lund. Totalt har man i Sverige lungtransplanterat 1163 patienter (inklusive 47 hjärt- och lungtransplantationer) t o m 2018. I Sverige utförs cirka 50-60 lungtransplantationer per år.

Sedan flera år sker harmonisering av lungtransplantationsprogrammen mellan Göteborg och Lund, där man eftersträvar gemensamt vårdprogram med samma indikationer, immunosuppression och infektionsprofylax. Likartat samarbete sker i Norden och 2016 startade studien ScanCLAD (A Scandinavian controlled, randomized, open-label, and multi-centre study evaluating if once-daily tacrolimus or twice-daily cyclosporin, reduces the 3-year incidence of Chronic Lung Allograft Dysfunction after lung transplantation) med gemensamt postoperativt uppföljningsprotokoll samt utvärdering av två olika immunosuppressionsprotokoll. Studien är i stort sett färdigrekryterad men det finns ännu inga data på jämförelse mellan de olika grupperna.


Register för hjärt- och lungtransplantationer
 

  • The Registry of International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)
    - Medianåldern för transplantation är 59 år
    - Överlevnaden internationellt för vuxna som genomgår dubbel lungtransplantation är efter 1 år 83 %, 5 år 60 %, 10 år 38 % och efter 20 år 18 % (ISHLT för data t o m 2016). Medianöverlevnad för dubbellungtransplanterade är 7,6 år och för singel lungtransplanterade 4,7 år. Överlevnadssiffrorna är därmed sämre än vid hjärttransplantationer.
    - Länk: www.ishlt.org

  • Nordiskt register som administreras av Nordic Thoracic Transplant Study Group
    - De svenska överlevnadssiffrorna är bättre än de internationella som rapporteras av ISLHT. I Sverige överlever 85 % 1 år, 75 % 5 år och 60 % 10 år.
    - Länk: www.scandiatransplant.org


INDIKATIONER


Huvudindikationen för lungtransplantation är svår progredierande lungsjukdom i slutstadiet, där all medicinsk och annan behandling (t ex syrgasbehandling, emfysemkirurgi och ventilbehandling) uttömts. Lungsjukdomen ska medföra uttalat sänkt livskvalitet och ha stor påverkan på det dagliga livet. Den förväntade överlevnaden utan transplantation skall vara mindre än 2 år. Prognosen kan dock vara mycket svår att värdera. Vissa tillstånd t ex KOL/emfysem och cystisk fibros kan vara relativt stabila under lång tid, medan lungfibros kan progrediera mycket snabbt och kräver tidig bedömning (se nedan).

Fördelning mellan olika grundsjukdomar som orsak till lungtransplantation i Sverige (t o m 2018): (inom parentes internationella siffror - ISHLT 2018).
 

  • KOL-relaterat emfysem 28 % (31 %)
  • Emfysem p g a alfa-1-antitrypsinbrist 13 % (5 %)
  • Lungfibros 20 % (31 %)
  • Cystisk fibros 11 % (15 %)
  • Pulmonell arteriell hypertension (PAH) 10 % (4 %)
  • Retransplantation 7 % (15 %)
  • Övriga (t ex sklerodermi, lungembolism med sek pulmonell hypertension, sarkoidos (risk för recidiv hos 1/3), bronkiektasier, obliterativ bronkiolit till följd av GvH) inkl hjärtsjukdom och retransplantation 11 % (10 %)

Lungtransplantation kan genomföras ensidigt, dubbelsidigt eller som hjärt-lungtransplantation. Tidigare genomfördes de flesta transplantationer som singeltransplantationer eftersom det medförde möjlighet att transplantera fler patienter. Sedan många år sker internationellt en kontinuerlig ökning av antalet dubbel lungtransplantationer (internationellt 80 % 2016 , i Sverige 85 % 2018 ). Hjärt-lungtransplantationer genomförs numera sällan och endast om det finns en samtidig hjärtsjukdom (t ex Eisenmengers syndrom). Förbättrad rekonstruktiv hjärtkirurgi har medfört att behovet av hjärt-lungtransplantation har minskat. Vid PAH och CF genomförs endast dubbel lungtransplantation.

 

Rekommenderade åldrar vid lungtransplantation

Det har tidigare funnits åldersrekommendationer, där man angivit att för att genomgå hjärtlungtransplantation bör man vara < 55 år, för bilateral lungtransplantation < 60 år och för singel lungtransplantation < 65 år. Dessa gränser är svåra att följa formellt och Socialstyrelsen vill inte ha definierade åldersgränser utan man bör värdera biologisk ålder. Under senare år har medelåldern för lungtransplantationer stigit, inte minst i USA, där man har lungtransplanterat patienter ändå upp i tidig 80-årsålder! Överlevnadssiffrorna blir betydligt sämre i åldrar över 65 år p g a försämrad fysisk kapacitet och tilltagande komorbiditet. I Sverige transplanteras i undantagsfall patienter som är äldre än 65 år och då endast om individen är påtagligt biologiskt ung. Patienter med lungfibros kan dock transplanteras ändå upp till 70 års ålder.


 

KONTRAINDIKATIONER


Absoluta kontraindikationer
 

  • Malignitet de senaste 2 åren, förutom skivepitelcancer och basalcellscancer i huden. Önskvärt recidivfritt intervall 5 år för övriga cancerformer. Notera att det finns en påtagligt ökad risk för recidiv även efter. Man kan överväga lungtransplantation vid prostatacancer med låg recidivrisk 2-3 år efter avslutad behandling där patienten betraktas som botad.

  • Annan komplicerande sjukdom, speciellt icke behandlingsbar kardiovaskulär eller annan organsjukdom (njure, lever). Kranskärlsjukdom som inte är tillgänglig för PTCA eller by-pass-operation och med samtidig vänsterkammarpåverkan är en absolut kontraindikation.

  • Uttalad njurinsufficiens (GFR < 50 ml/min)

  • Akut medicinsk åkomma med organsvikt t ex sepsis, hjärtinfarkt och leversvikt

  • Icke korrigerad blödningsbenägenhet

  • Kroniska infektioner med hög virulens eller uttalad resistens som medför dålig kontroll före transplantation

  • Aktiv human tuberkulos

  • Betydande bröstkorgs-/ryggradsdeformitet (t ex p g a kotkompressioner eller uttalad skolios)

  • BMI > 35

  • Non-adherence eller oförmåga att sköta medicinering eller att komma på regelbundna kontroller

  • Dåliga förutsättningar för rehabilitering (fysiskt och psykiskt)

  • Svår psykiatrisk sjukdom

  • Fortsatt rökning (senaste 6 månaderna)

  • Dåligt socialt stöd

  • Missbruk av alkohol, narkotika eller liknande droger de senaste 6 månaderna


Relativa kontraindikationer
 

  • Ålder över 65 år

  • Kritisk eller instabil klinisk sjukdom (t ex intensivvård med respirator eller ECMO)

  • Nedsatt funktionsstatus med begränsad rehabiliteringspotential (t ex kontinuerligt rullstolsbunden oberoende av lungsjukdomen)

  • Vissa infektioner i lungorna, t ex förekomst av Burkholderia cenocepacia och Mycobakterium abscessus. Vissa centra transplanterar inte patienter med dessa bakterier, men i Sverige har det dock gjorts vid flera tillfällen.

  • Icke behandlingsbar extrapulmonell infektion, t ex kroniskt aktiv hepatit B och HIV. Behandlad hepatit B och C är inte någon kontraindikation.

  • Svår malnutrition (något etablerat nedre BMI finns inte angivet)

  • Fetma med BMI > 30

  • Svår och/eller symtomgivande osteoporos

  • Respiratorvård

  • Dålig tandstatus

  • Andra sjukdomstillstånd, t ex uttalad malnutrition, diabetes mellitus, hypertension, svår ulkussjukdom, uttalad gastroesofageal reflux, cerebrovaskulär sjukdom

Tidigare kirurgi
 

  • Tidigare thoraxkirurgi är inte någon kontraindikation för lungtransplantation

  • Pleurodes är inte någon kontraindikation men kan medföra tekniska svårigheter. Även vissa sjukdomar t ex cystisk fibros har till följd av återkommande infektioner adherenser som kan vara svåra att lösa och kan ge blödningar och medför potentiell risk för sepsis peroperativt

  • Ökad risk för blödning, behov av reoperation och ökad risk för njursvikt ses om patienten har genomgått tidigare thoraxkirurgi


UTREDNING


Remiss för bedömning

Det finns inga strikta regler för när patienterna ska remitteras, utan det blir ofta en individuell bedömning. Man kan tillämpa motsvarande bedömningar för hjärtsjukdom inför remittering och det rör sig då om patienter som är i NYHA-klass III och IV.
 


KOL

Många KOL-patienter uppfyller kriterierna för lungtransplantation, men har samtidigt många kontraindikationer och påtaglig komorbiditet. En observation över de senare åren är att de patienter med KOL som remitteras har en tendens att vara kliniskt sämre och äldre idag än för 10-15 år sedan. Det beror säkert på bättre KOL-behandling vilket medfört att patienten klarat sig ytterligare några år, men medför samtidigt att patienterna blir både kronologiskt och biologiskt äldre. Önskvärt är att vi får dessa patienter några år tidigare för bedömning.

Rekommendationer för remiss:
 

  • Progress av sjukdomen trots optimal terapi
  • Patient ej lämplig för volymskirurgi eller ventiler
  • BODE index > 5-6 (se nedan)
  • PaCO2 > 6.6 kPa och/eller PaO2 < 8 kPa
  • FEV1 < 25 % förväntat

Lungfibros

Dessa patienter kan försämras mycket snabbt, varför kontakt ska tas tidigt med transplantationscentra vid försämringar.

Rekommendationer för remiss:
 

  • Histologiska eller radiologiska fynd förenliga med UIP (usual interstitial pneumonitis) eller NSIP (non-specific interstitial pneumonitis) oavsett lungfunktion
  • FVC < 80 % av förväntat eller DLCO < 40 % av förväntat
  • Uttalad dyspné eller fysisk begränsning p g a lungfibros
  • Behov av syrgas
  • Sviktande terapi

Cystisk fibros

Patienter med cystisk fibros sköts via speciella CF-centra där man har god uppfattning om när transplantation är aktuellt. När FEV1 närmar sig 30 % av förväntat brukar patienterna får mer symtom och bli aktuella för utredning. Det finns dock de som har betydligt bättre lungfunktion men p g a tilltagande symtom och snabbt sjunkande lungfunktion bör bedömas tidigare. Omvänt finns det patienter med mycket låg lungfunktion som har få symtom och inga exacerbationer där man kan avvakta utredning.


PAH och hjärtsjukkdom

Patienter med PAH (t ex vuxna patienter med kongential hjärtsjukdom (GUCH)) sköts av kardiologer, vilka vanligen tar kontakt med transplantationscentra vid försämring.

 

BODE-index

Hos patienter med KOL/emfysem kan man ha nytta av att använda s k BODE-index när man bedömer patienter. Man gör en värdering av fyra parametrar och sätter poäng för varje parameter. Om patienten kommer upp i mer än 5-6 totalpoäng kan det vara tillfälle att diskutera remiss till transplantation.

BODE-index baseras på:
 

  • BMI
  • Obstruktion (FEV1)
  • Dyspné (mMRC - Modified Medical Research Council)
  • Arbetsförmåga (Exercise capacity, 6 min gångsträcka)

Varje utfallsvariabel värderas och summan beräknas.

Poäng0123
BMI (kg/m2)> 21≤ 21
FEV1 (% av förväntat värde)≥ 6550-6436-49< 35
mMRC-poäng0-1234
6 min gångtest (m)≥ 350250-349150-249 < 149≤149


De patienter som blir aktuella för lungtransplantation har ofta 7-10 poäng och har samtidigt börjat få exacerbationer med behov av inneliggande vård, samt begynnande koldioxidretention. Tilltagande pulmonell hypertension samt FEV1 eller DLCO (diffusionskapacitet) mindre än 20 % av beräknat värde, samt homogent emfysem styrker ytterligare transplantationsindikationen.


Full utredning

Patienterna skall remitteras skriftligt och värderas av respektive lungtransplantationscentrum innan utredning påbörjas. I vissa fall kan man redan före remittering göra orienterande bedömningar av t ex hjärt- och njurfunktion, samt ev underliggande osteoporos, för att påvisa uppenbara kontraindikationer. I samband med besök på lungtransplantationscentrum görs en initial utvärdering rörande huruvida utredning skall påbörjas. Först därefter görs en full utredning, vilken delvis kan ske på hemorten. I vissa fall är det lämpligt med vissa kompletterande undersökningar t ex tandläkarbedömning om man påvisar dåligt tandstatus vid första undersökningen, bedömning av njurfunktion och koronarangiografi innan man påbörjar full utredning.
 

  • Anamnes och status
    - Vid anamnesupptagning viktigt med frågor om missbruk (alkohol, droger, tobak (cigaretter, snus, e-cigaretter, vattenpipa))

  • Lungfunktion
    - Spirometri med lungvolymer och CO-diffusionstest
    - Arbetsprov med blodgaser eller saturation
    - Lungscintigrafi med beräkning av sidofördelning

  • Hjärt- och kärlfunktion
    - Sex minuters gångtest
    - Maximalt arbetsprov (se ovan)
    - UCG
    - Koronarangiografi alt CT hjärta om > 50 år eller misstanke om hjärtkärlsjukdom
    - Ultraljud karotider om > 50 år eller misstanke om hjärtkärlsjukdom
    - Hjärtkateterisering vid behov (främst vid PAH)

  • Röntgen
    - Lungröntgen
    - Genomlysning för bedömning av diafragmafunktion
    - CT thorax
    - CT buk (inkl kärlbedömning)

  • Njurfunktion
    - Bedömning av glomerulär filtration (t ex iohexolclearance)

  • Bentäthet
    - Densitometri med kotmorfometri

  • Odontologkonsult
    - Tandläkare och ev åtgärder skall ske före uppsättning på väntelistan

  • Övrigt vid behov
    - ÖNH-bedömning främst vad gäller sinusproblem, speciellt viktigt hos patienter med cystisk fibros, PCD och bronkiektasier
    - 24 timmars pH-mätning
    - Psykiatrikonsult

  • Blod- och urinanalys
    - Omfattande rutinanalyser
    - HLA-typning
    - HLA-antikroppar
    - Serologi (variella, morbilli, herpes, CMV, EBV, toxoplasma, HIV, hepatit)
    - Blodgruppering
    - B-PEth för bedömning av alkoholkonsumtion (görs på alla)
    - Urinprov för bedömning av droger
    - PSA (män över 50 år)

  • Odlingar
    - Sputum
    - Nasofarynx
    - Svalg
    - Urin
    - Ev odlingar vid bronkoskopi (BAL – bronkoalveolärt lavage och steril borste)

  • Serologi
    - Toxoplasma
    - Morbilli
    - Varicella
    - Cytomegalovirus
    - Herpes
    - EBV (Epstein Barr Virus)
    - Hepatit
    - HIV

  • Bedömning av sjuksköterska, fysioterapeut, dietist, kurator, thoraxkirurg

  • Samtal med transplantationskoordinator

Utredningen ställs därefter samman och om inga uppenbara kontraindikationer framkommer presenteras fallen på transplantationsrond, där lungmedicinare, kardiologer, thoraxkirurger, thoraxanestesiologer, infektionsläkare, immunologer och transplantationskoordinatorer medverkar. Där beslutar man om uppsättande och om vilken immunosuppression och vilken övrig terapi (t ex antibiotika) som skall ges per- och postoperativt.

 

Donatorer

Det finns inga evidensbaserade data för vilka kriterier som ska gälla för donatorer men det finns concensusrapporter om idealdonatorer, t ex:
 

  • Ålder < 55 år
  • Normal lungröntgen
  • < 20 paketår vad gäller rökning
  • Blodgaskriterier
  • Tidigare frisk utan thoraxtrauma
  • Inga aktuella infektioner

Malignitet i anamnesen hos donatorn är en absolut kontraindikation, men undantag kan ske vid lågmalign hudtumör eller tidigare carcinoma-in situ. Dock blir det få donatorer kvar om alla dessa skulle tillämpas och därför accepteras lungdonatorer som avviker från dessa kriterier. Det finns dock visat att donatorålder har ganska liten påverkan (ingen skillnad i överlevnad om donatorn var yngre respektive äldre än 55 år), men övre åldersgräns är 65 – 70 år. Rökning är likaså en svårvärderad parameter då det finns en klart ökad risk för peri/postoperativa komplikationer, malignitet och KOL om det föreligger långvarig rökning. För att öka donatorpoolen och förbättra organet kan man använda rekonditionering med s k ex-vivo lung perfusion (EVPL). Utöver blodgruppsmatching görs bedömning av antikroppar hos donatorn (immunologisk matchning) för att jämföra med de som finns hos recipienten, för undvika alltför höga antikroppstitrar som kan som predisponera för antikroppsrejektion. Det är även viktigt med storleksanpassning av donatorns lungor. Däremot spelar kön på donatorn ingen roll (till skillnad från hjärttransplantation där man inte använder kvinnohjärtan till män).


 

BEHANDLING


Immunosuppression

Patienten måste efter lungtransplantation stå på livslång behandling med immunosuppressiva läkemedel och kortison.

Den immunosuppressiva behandlingen vid lungtransplantation är "tyngre", med högre doser läkemedel än vid hjärt- och njurtransplantation. Doserna är som högst första året, varefter dossänkning görs främst vad gäller kalcineurinhämmare. Dosering utvärderas med koncentrationsbestämningar av läkemedlen (se nedan).

I samband med transplantation ges s k induktionsbehandling med t ex ATG (Antithymoglobulin) intravenöst. Det finns inte någon internationell consensus vad gäller induktionsbehandling som kan skilja sig mellan olika centra. Efter detta påbörjas peroral behandling så fort patienten kan inta föda men kan även ges via V-sond.

Basbehandlingen utgörs av en kombination av tre olika läkemedel. Vilka kombinationer som används bör bestämmas redan i samband med att patienten sätts upp på transplantationslistan. Förnärvarande pågår en nordisk studie (ScanCLAD) för att randomiserat utvärdera takrolimus jämfört med ciklosporin.
 

  1. Kalcineurinhämmare: ciklosporin (Sandimmun två gånger per dag) eller takrolimus (Prograf eller Adport som ges två gånger per dag alternativt Advagraf som ges en gång per dygn)

  2. Proliferationshämmare: Mykofenolatmofetil (CellCept, Myfenax) eller azatioprin (Imurel)

  3. Kortikosteroider (främst prednisolon). Initialt ca 15-20 mg per dygn under 3 månader som trappas ned till underhållsdos efter 6 månader (vanligen 5 mg Prednisolon dagligen). Livslång behandling.

Nyare immunosuppressiva läkemedel, främst everolimus (Certican) (mTOR-inhibitor), används då njurfunktionen försämras vid standardbehandling. Ofta ses då en klar förbättring i njurfunktion. Certican ges alltid tillsammans med låg dos kalcineurinhämmare (ciklosporin eller takrolimus). Certican ges ännu inte som initial behandling vid lungtransplantation.


Interaktioner

Många andra läkemedel interagerar med immunosuppressiva läkemedel, särskilt via leverns CYP450- och CYP3A4-system.
 

  • Speciella hänsyn måste tas när man ger svampmedel (t ex vorikonazol eller posakonazol). Immunosuppressionen måste reduceras kraftigt och vissa läkemedel bör sättas ut helt (t ex PPI-preparat, lipidsänkare och vissa blodtrycksläkemedel - se separata PM som finns på respektive transplantationscentra) vid sådan behandling.

  • Antibiotika som innehåller makrolider (t ex erytromycin) interagerar.

  • Vid insättande av allopurinol (gikt är vanligt efter transplantation), kalciumantagonister, antiepileptika och statiner bör dosanpassning ske (se FASS).

  • Vid justeringar och insättande av andra interagerande läkemedel bör serumkoncentrationerna av ciklosporin och takrolimus kontrolleras oftare (se nedan). Kontakta hemortsläkare eller transplantationsläkare.

  • Vissa födoämnen interagerar och grapefruktsjuice skall inte intas då man tar ciklosporin (interagerar och höjer serumkoncentrationen).


Biverkningar

Immunosuppressiva läkemedel har precis som många andra läkemedel omfattande biverkningar. Patienterna får både muntlig och skriftlig information om de vanligaste biverkningarna. Samtliga läkemedel medför en ökad infektionskänslighet fr a infektioner med opportunister t ex CMV, toxoplasma, Legionella och Pneumocystis jirovecii, RS-virus och EBV.

LäkemedelVanliga biverkningar
CiklosporinTremor, nefrotoxicitet, hypertoni, hyperlipidemi, trötthet, huvudvärk, ökad hårväxt, gingivahyperplasi, illamående, kramper, domningar, gikt, lymfom
TakrolimusTremor, trötthet, huvudvärk, illamående, diarré, kräkningar, hyperlipidemi, diabetes mellitus, nefrotoxicitet
MykofenolatmofetilDiarré, illamående, leukopeni, anemi, ökad infektionskänslighet p g a benmärgshämning
AzatioprinLeukopeni, anemi, trombocytopeni, leverpåverkan, blödningar, hudtumörer
EverolimusAnemi, trombocytopeni, buksmärtor, illamående, kräkningar, akne, munsår, hyperlipidemi, dålig sårläkning, pneumonit
PrednisolonDiabetes, cushingoida förändringar, viktuppgång, ödem, hudatrofi, muskelatrofi, hypertoni, osteoporos inkl frakturer, katarakt, led- och muskelvärk, magsår, humörsvängningar



Koncentrationsbestämning

Koncentrationsbestämningar görs rutinmässigt av ciklosporin, takrolimus och everolimus. Initialt görs dessa efter utskrivning upp till 2 gånger per vecka för att glesas ut till var 6-8:e vecka efter några år. Om koncentrationerna varierar mycket, särskilt gällande ciklosporin, kan man gå över till 3-dos för att få ett jämnare upptag. Om patienten har cystisk fibros skall Creon (individuell dosering) samtidigt ges. Everolimus behöver inte kontrolleras lika ofta som ciklosporin och takrolimus.


Eftersträvade koncentrationer

Ciklosporin
 

  • Månad 0-3: 250 - 300 ng/ml
  • Månad 4-6: 200 - 250 ng/ml
  • Månad 6-12: 150 - 200 ng/ml
  • Månad > 12: 100 - 150 ng/ml
  • > 5-10 år: ca 100 ng/ml


Takrolimus
 

  • Månad 0-3: 10 - 14 ng/ml
  • Månad 4-6: 8 - 12 ng/ml
  • Månad 6-12: 8 - 10 ng/ml
  • Månad > 12: 6 - 8 ng/ml

Mykofenolatmofetil (MMF) (Cellcept, Myfenax) ges två gånger per dygn i normaldosen 1 g x 2, men får ibland sänkas p g a leukopeni. MFF kan koncentrationsbestämmas genom att göra AUC-kurvor (Area under the curve). Blodprover tas 0,30 och 120 minuter efter intag (se www.tmpas.com för beräkningsalgoritmen). Målintervall 30-60 mg/l med strävan efter en nivå så nära 45 som möjligt. P g a kvarstående leukopeni kan det ibland vara svårt att få upp optimala koncentrationer. Natriummykofenolat (Myfortic) är en depotform som kan användas om MMF tolereras dåligt p g a gastrointestinala biverkningar.

Azathioprin (Imurel, Azathioprin) är ett alternativ till MMF vid biverkningar eller terapisvikt.

Dosjustering sker för att uppnå optimal effekt med minsta möjliga biverkningar. Avsaknad av följsamhet till behandlingen är nära relaterat till rejektioner. Lämpliga doser kan variera mycket mellan olika individer. Vid insättande av en del andra läkemedel (antibiotika, svampmedel m fl) är det nödvändigt med tätare kontroller. Tag kontakt med ordinerande läkare om nya läkemedel sätts in.

Notera att koncentrationsbestämningar sker med olika metoder i Sverige, varför man måste ha hänsyn till detta vid dosering. Koncentrationsbestämningar sker ofta på hemortssjukhuset medan ordinationerna sker via speciella transplantationsläkare.


Övrig medicinering

Patienterna sätts in på ett stort antal läkemedel i samband med transplantationen. Flera av dem har förebyggande effekt. Det finns en del skillnader i medicinering mellan Göteborg och Lund vad gäller längd på vissa behandlingar och insättande av vitaminer och magnesium.
 

  • Svampmedel
    - Flukonazol (Diflucan) som candidaprofylax 50-100 mg x 1 sätts in några dagar efter lungtransplantationen och patienten kvarstår på detta cirka 3 månader. Förlängd behandling vid återkommande svampinfektioner. Om svamp inte odlas fram kan man helt avstå från profylax.

  • Virusläkemedel
    - Valaciklovir (Valtrex) 500 mg x 2 sätts in efter transplantation hos patienter som inte får Valganciklovir som CMV-profylax (se nedan) i 3 månader för att förebygga herpesinfektioner, förlängt vid herpesblåsor. Hos vissa patienter livslångt om ständigt återkommande herpesinfektioner.
    - Profylax mot cytomegalovirus (se nedan)

  • Pneumocystis jirovecii-profylax
    - Patienten sätts direkt efter transplantationen in på livslång behandling med trimetoprim/sulfametoxazol (Bactrim forte/Bactrim), en tablett varannan dag, som profylaxdos. Patienter som anger sig vara sulfaöverkänsliga brukar tolerera den låga dosen till följd av att de immunosuppressiva läkemedlen minskar de potentiella allergiska reaktionerna.
    - Vid sjunkande njurfunktion glesas behandlingen ut till var tredje dag.
    - Vid grav njursvikt eller uttalad sulfaallergi är inhalation av pentacarinat 300 mg en gång per månad ett alternativ alt kan man ge Wellvone mixtur.

  • Njurskyddande läkemedel/antihypertensiva läkemedel
    - Diltiazem (Cardizem Retard) 90 mg x 2 sätts in direkt efter transplantationen i njurskyddande syfte.

  • Statiner
    - Sätts in efter 1-2 veckor oavsett blodfettsnivåer. Utöver lipidsänkande effekt så anses statiner skydda mot rejektioner och förbättra överlevnaden något. Pravastatin 20-40 mg till natten i första hand.
    - Biverkningar: huvudvärk, gastrointestinala besvär, muskelsmärtor och rabdomyolys (ovanligt.
    -Interaktioner: Får inte ges samtidigt med svampbehandling med voriconazol, prosaconazol eller itraconazol.

  • Förebyggande vid magbesvär/sura uppstötningar och halsbränna
    - Standardbehandling är omeprazol 20-40 mg x 1, kan höjas vid symtom.

  • Kalk
    - Densitometri görs under utredningen och vid påvisad osteopeni eller osteoporos ges kalk och D-vitamin (Calcichew-D3 eller Kalcipos-D) till de patienter som inte tidigare stått på behandling. Man kan även ge engångsdos zoledronsyra i.v. (skall inte upprepas postoperativt p g a njurpåverkan).
    - Om osteoporos föreligger ges även bisfosfonat, t ex alendronsyra (Alendronat) eller risedronsyra (Risedronat) en gång per vecka. Observera att om patienten stått på bisfosfonat i mer än 10 år och osteoporos fortfarande föreligger bör man avsluta behandlingen. Patienten ska dock kvarstå på kalk och vitamin D.
    - Om patienten inte fått preoperativt skydd och har etablerad osteoporos kan man ge denosumab (Prolia, XGEVA) subkutant en gång per halvår och detta påverkar inte njurfunktion. Denosumab bör ges varje halvår fortsättningsvis.

  • Vitaminer
    - Tokoferol (E-vimin) 100 mg x 1 sätts in efter 14 dagar, då det anses ha viss antioxidanteffekt.
    - Patienterna rekommenderas att köpa ett multivitaminpreparat. Inga multivitaminer är rabattberättigade.

  • Förstoppning
    - Det är mycket viktigt att undvika förstoppning och patienterna får därför rutinmässigt Movicol eller annat bulkmedel.

  • Vätskedrivande
    - Många patienter retinerar vätska och vid utskrivningen står de oftast på någon form av furosemid (Furix). Om perifera ödem inte ses efter några månader kan furosemid utsättas.

  • Magnesium
    - Emgesan sätts in i dosen 250 mg x 2 för att förebygga kramp. Anses även minska den nefrotoxiska effekten av ciklosporin.

  • Azitromycin
    - Azitromycin (Azitromax) ges ej initialt, men ofta i låg dos, en tablett (250 mg) varannan dag, efter rejektion. Behandlingen har medfört färre rejektioner och förbättrad lungfunktion.

  • Smärtstillande
    - Paracetamol kan ges
    - NSAID får inte ges p g a njurtoxicitet


Profylax mot cytomegalovirus

De flesta individer har smittats med cytomegalvirus (CMV) redan i barndomen. Det ger då sällan upphov till mer än en harmlös sjukdomsepisod med några dagars feber och lymfkörtelsvullnad. I samband med transplantationsutredning undersöks förekomsten av antikroppar mot CMV hos recipienten och i samband med transplantationen undersöks donatorn.

Om det både donator och recipient är negativa ges ingen specifik CMV-profylax (däremot Herpesprofylax se ovan). CMV-positiv recipient erhåller Valganciklovir (Valcyte) 450 mg 2 x 1 i 6 månader. CMV-negativ recipient som får CMV-positivt organ (mismatch) erhåller valganciklovir 450 mg 2 x 1 i 12 månader. Vid nedsatt njurfunktion skall valganciklovirdosen reduceras. Leukopeni kan uppkomma som medför dosreduktion alternativt utsättande. CMV-kopior följs efter transplantationen och efter avslutad profylax upp till 12 månader vid icke-mismatch och till 18 månader vid mismatch och därefter vid årliga kontroller upp till 36 månader. Vid stigande CMV-kopior utan symtom eller vid klinisk infektion ges behandling (se nedan).

För mer information, se även:

Cytomegalovirus (CMV)


Antibiotikaprofylax

Inför mindre operativa ingrepp, t ex tandläkaringrepp, bör patienten ta amoxicillin (Amimox) 2 g, eller vid penicillinallergi klindamycin (Dalacin) 600 mg i engångsdos en timme före ingreppet.


Vaccinationer

I samband med utredningen uppdateras de vaccinationer som patienten tidigare genomgått och man utvärderar behovet av ytterligare vaccinationer. Vaccinationer bör ges före lungtransplantation och rekommenderas inte under det första året efter transplantationen eftersom de till följd av immunosuppressiv behandling har sämre effekt. Allmänt gäller att endast avdödade vaccin administreras; vaccinationer med levande vaccin är kontraindicerade efter transplantation.
 

  • Vattkoppor (Varicella) - Levande försvagat virusvaccin kan ges till patienter som saknar immunitet mot varicallavirus i god tid före transplantationen. 2 doser ges med 1-2 månaders mellanrum. Vaccinationen skall vara avslutad minst 4 veckor före transplantationen och följas upp med antikroppskontroll efter 6 veckor. Redan transplanterade patienter vaccineras inte.

  • Mässling (Ingår i MMR-vaccination sedan 1982) - Levande försvagat vaccin som ges till de patienter som saknar immunitet. Skall ges i god tid före transplantation. Vaccin ges i två omgångar med minst en månads mellanrum och skall vara avslutad minst 4 veckor före transplantation.

  • Difteri, stelkramp och polio –Bör uppdateras hos speciellt äldre patienter och om de inte vaccinerats de senaste 20 åren. Vaccinera enligt FASS om patienter inte har fullt skydd.

  • Pneumokocker - En dos ges före transplantationen. Kan upprepas efter cirka 3-5 år. Ytterligare vaccinationsdoser är av mycket tveksam nytta. Numera kombineras ofta med Prevenar 13 men skall inte ges samtidigt som Pneumovax (ges tidigast 8 veckor efter Prevenar). Om Pneumovax givits skall Prevenar ges först efter ett år.

  • Influensa - Influensavaccin bör ges före transplantationen i september-november och därefter årligen under samma period. Det är ofta inte meningsfullt att vaccinera inom 6 månader efter transplantation p g a avsaknad av effekt. I särskilda situationer, t ex i samband med svininfluensan, kan särskilda rekommendationer gälla. Kontraindicerad vid äggallergi. OBS att det finns nasalt influensavaccin (Fluenz) till barn < 18 år som är försvagat levande vaccin och som inte får ges till patienter efter transplantation

  • Humant papillomvirus (HPV) - Unga flickor som inte fått vaccinet tidigare bör ges det inför transplantation. Man har även diskuterat att ge detta till unga män som är aktuella för lungtransplantation.

  • Hepatit A och Hepatit B - Före transplantationen ges 3 doser Twinrix med intervallen 0, 1 och 6 månader. Efter vaccination skall anti-HBs nivåerna och anti-HAV IgG kontrolleras.

Efter transplantation är det viktigt att diskutera all eventuell vaccinering med transplantations- eller infektionsläkare.

Avdödade vacciner som kan ges till lungtransplanterade men kursiverade bör ges före transplantation (se ovan)Levande vacciner. Kontraindicerade efter lungtransplantation
Influensa (> 1 år efter transplantation – årligen)
Pneumokocker (2 vaccinationstillfällen, kan upprepas efter 5-7 år)
Hepatit (smittsam gulsot) A och B
Tetanus (stelkramp)
Polio
Difteri
Humant papillomvirus

Kikhosta
Fästingburen virusencefalit (TBE)
Meningokocker
Haemophilus influenzae
Kolera
Pest
Fläcktyfus
Japansk B-encefalit
BCG (tuberkulos)
Rubella (röda hund)
Morbilli (mässling)
Parotit (påssjuka)
Varicella (vattkoppor-bältros)
Gula febern
Tyfoidfeber




UPPFÖLJNING


Medicinsk uppföljning
 

  • Den inneliggande vårdens längd varierar något mellan olika transplantationscentra och kan vara ändå upp till 6 veckor.

  • Patienterna följs initialt dagligen avseende vikt, temperatur, symtom och lungfunktion (med hjälp av mikrospirometer). Data skrivs in i en speciell dagbok (se nedan under rejektion).

  • Under vårdtiden utbildas patienten, d v s de får lära sig att hantera och förstå medicineringen, förstå symtom på rejektion, göra korrekta lungfunktionsundersökningar, få dietistråd och tränas av fysioterapeut och arbetsterapeut.

  • Generellt gäller att direkt efter utskrivning följs patienterna med relativt täta kontroller, ofta 2 gånger per vecka, där patienterna träffar sjuksköterska för provtagning, samt vid behov läkare.

  • Mellan kontrollerna på transplantationsmottagningen följs de av läkare, sjuksköterska och fysioterapeut på hemorten. Rutinprover, kliniska kontroller inklusive blodtrycksmätning och lungfunktionsundersökning görs vid varje besök.

  • Bronkoskopi sker efter 4 veckor, 3 månader och 1 år eller vid misstanke på rejektion eller infektion som kräver diagnostik, speciellt vid nytillkomna förändringar eller sjunkande lungfunktion. Provtagning görs mot de delar som uppvisar röntgenförändringar men om de saknas tas prover vanligen från underlob och mellanlob/lingula.

  • Patienterna skall kontakta läkare på hemorten eller på transplantationsmottagningen vid tilltagande symtom eller sjuknande lungfunktion.

  • Efter hand som den immunosuppressiva behandlingen stabiliseras glesas uppföljningsbesöken ut och blodprovskontroller kan ske även i öppenvård, så småningom med 6-8 veckors intervall.

  • Årliga kontroller med undersökning av främst lung- och njurfunktion.

  • Målet med transplantation är att patienten kan återgå till tidigare liv med t ex studier eller yrkesarbete.


Allmänna levnadsråd

Den första tiden efter transplantation präglas av praktiska problem såsom inställning av immunosuppression, provtagning, daglig spirometri och långsam återhämtning och konditionsuppbyggnad. Avsikten är att patienten ska leva ett så normalt liv som möjligt. Första halvåret efter transplantationen brukar patienten sjukskrivas.
 

  • Kost
    - Bra, näringsrik och omväxlande kost är viktig. Rå föda och otillräckligt kokt/stekt mat skall undvikas. Speciellt när patienten är utomlands. Det är mycket viktigt med noggrann handhygien vid mathantering!
    - Vätskeintag på minst 2 liter per dag.
    - Aktuella kostråd kan sökas på: www.skane.se/nutritionspärm

  • Fysisk aktivitet - För lungornas del finns inga begränsningar och det är inte farligt att bli andfådd, snarare naturligt.

  • Alkohol - Måttliga mängder

  • Sexuell aktivitet - Kan återupptas när patienten vill. Problem med t ex torra slemhinnor och impotens kan förekomma, men olika behandlingsmöjligheter finns. Kondom rekommenderas första halvåret under vilket immunförsvaret är som mest nedsatt.

  • Att skaffa barn - Män bör avvakta ett år till dess att den immunosuppressiva behandlingen är nere på låga doser. Kvinnor avråds från att skaffa barn.

  • Utlandsresor - Undvik första året.


KOMPLIKATIONER


Komplikationer efter lungtransplantation innefattar:
 

  • Infektioner med "vanliga" bakterier/virus/svamp
  • Infektioner med "ovanliga" bakterier/virus
  • Akut rejektion
  • Kronisk rejektion
  • Maligniteter
  • Övriga komplikationer till följd av transplantation/långvarig medicinering


Infektioner med "vanliga" bakterier/virus/svamp

Under utredningen odlas från sputum, nasofarynx och urin för att värdera förekomst av bakterier som är vanligt hos patienter med KOL, bronkiektiaser och närmast obligat förekommande hos patienter med cystisk fibros. Peroperativt odlas från recipienten och från donatorn. Rutinmässigt erhåller patienten bredspektrumantibiotika intravenöst ca 14 dagar och ibland svampbehandling utifrån odlingar. Behandlingar justeras efter odlingar och klinik. Postoperativt odlas rutinmässigt flera gånger per vecka på sår, sputum, nasofarynx, urin och blod samt på de katetrar som avlägsnas.

Till följd av nedsatt immunförsvar kan patienten drabbas av infektioner med vanliga luftvägsbakterier (pneumokocker, Haemophilus influenzae, Moraxella) och virus. Dessa behandlas beroende på klinik, vanligen med perorala antibiotika.

Bakterier som annars inte skall finnas i luftvägarna (E. Coli, Klebsiella) kan fastna i luftvägssekretet och man finner ofta dessa vid sputumodlingar. Behandlas baserat på kliniska symtom. En del patienter (cystisk fibros) har bakterier (ofta Pseudomonas) i de övre luftvägarna (sinus) som kan kolonisera de nedre luftvägarna. Dessa patienter kräver av och till behandling med antibiotika intravenöst.


Aspergillus

Om Aspergillus funnit preoperativt får man överväga behandling baserat på klinik och odlingsfynd. Röntgenfynden vid aspergillus är ofta okarakteristiska fokala infiltrat och ibland nodulära förändringar. Det är sällan man finner aspergillom. Positiva odlingar hos patient med feber och oklara lunginfiltrat styrker misstanken om invasiv aspergillos. Förekomst av hyfer i cytologi och PAD ger diagnos. Förekomst av Galaktomannan i BAL-vätska och betaglukan i blodet styrker likaså klinisk infektion. Växt av aspergillus kräver ofta behandling med posakonazol (Noxafil) eller vorikonazol (Vfend) (se för övrigt invasiv svampinfektion). Observera behovet av dosreduktion av immunosuppression och läkemedelsinteraktioner som medför att måste bör sätta ut/dosreducera PPI, statiner och kalciumantagonister.

Det är ofta svårt att initialt skilja infektioner och rejektioner och de kan förekomma samtidigt. Initial lungröntgen eller ev CT kan behövas för vägledning. Provtagning bör ske före initiering av behandling. Standardiserade provtagningar tas i samband med bronkoskopi (mikroskopisk BAL = bronkioalveolärt lavage). Vid provtagning tas s k sterilt borstprov, svampodling, prov för atypiska bakterier, mykobakterieodling, prov för pneumocystis och vissa virus m fl. I samband med dessa tas ofta transbronkiella biopsier för att värdera ev rejektion (se nedan).

För mer information, se även:
 

Svampinfektioner (invasiva), diagnostik

Svampinfektioner (invasiva), behandling

Pneumoni


Infektioner med "ovanliga" bakterier/virus
 

  • Cytomegalovirus (CMV) - Vanligare om mismatch föreligger (positiv donator och negativ recipient). Efter transplantation mäts CMV-kopior i blod kontinuerligt. Ofta noteras ett ökande antal kopior utan klinisk sjukdom. Vid uttalad stegring ökas den perorala behandlingen med valganciklovir till 900 mg 2 x 2. Efter hemskrivning behöver man vara uppmärksam på kliniska tecken på CMV-infektion (slängande feber, leukopeni, förhöjda levervärden, ev lunginfiltrat. Behandling baseras på de kliniska fynden. Det krävs av och till intravenös behandling med ganciklovir (Cymevene 5 mg/kg x 2 i.v) under 2-3 veckor. Vid benmärgspåverkan eller annan intolerans ges foscarnet (Foscarvid) eller cidofovir. Vid nedsatt njurfunktion sker dosreduktion (se FASS).

  • Toxoplasma - Ovanligt, men kan orsaka muskelvärk, trötthet och neurologiska fynd. Patienter som är seronegativa för toxoplasma bör undvika direktkontakt med kattfaeces. Trimetoprimsulfa som ges som profylax mot pneumocystis skyddar även mot toxoplasma och listeria.

  • Pneumocystis jirovecii - Idag sällsynt p g a profylaxbehandling (se ovan). Symtom kan vara torrhosta, feber, desaturation och nytillkomna lunginfiltrat. Provtagning sker rutinmässigt i samband med BAL (förekomst av protozoer och PCR). Behandling är högdos trimetoprim-sulfa.

  • EBV (Epstein-Barr-virus) - Ingen speciell profylax oavsett mismatch, men EBV-PCR följs regelbundet under de första åren efter transplantation, eftersom EBV kan orsaka PTLD (post-transplant-lymphoproliferative disease). EBV kontrolleras med kvantitativt PCR upp till 24 månader postoperativt vid missmatch.

Rejektion

Sedan lungtransplantationer började göras har bedömning av lungfunktion, främst FEV1, varit grunden för bedömning av allograft-funktion, givetvis kopplat till övriga kliniska fynd och röntgen/CT fynd och senare även med bedömning av histopatologiska fynd. Rejektion delas in i akut och kronisk rejektion med tillhörande histopatologiska fynd (se tabell nedan). Under senare år har man funnit nya fenotyper av rejektion. I år har en arbetsgrupp inom ISHLT föreslagit en ny indelning av kronisk rejektion, med tydligare definitioner av de olika tillstånden, och föreslagit tidigare och snabbare utredning vid lungfunktionsförsämring för att påvisa de olika fenotyperna, för att tidigt kunna behandla och förhindra ytterligare försämring.


Akut rejektion

Akut rejektion är vanligt under de första åren och främst de första 6 månaderna. Risken minskar men försvinner aldrig och upprepade akuta rejektioner är en stor riskfaktor för att utveckla kronisk rejektion. Akut rejektion har ingen specifik symtombild. Besvären påminner om influensa med allmän sjukdomskänsla, feber, hosta, andfåddhet och trötthet. Auskultationsfynd med rassel kan uppträda tidigt. Röntgen kan uppvisa glesa infiltrat men kan vara helt normal. Rejektion medför oftast sjunkande lungfunktionsvärde (därav vikten av att patienten själv kontinuerligt utvärderar spirometri i hemmet), vilket är den vanligaste orsaken till kontakt med transplantationscentra. Sjunkande saturation vid ansträngning är ett observandum (t ex mätning vid sex minuters gångtest). Patienten eller läkare på hemorten skall kontakta transplantationscentra vid symtom som kan inge misstanke om rejektion för att så fort som möjligt bedöma patienten kliniskt och genomföra en bronkoskopi med transbronkiella biopsier.
 

  • Bronkoskopi med transbronkiella biopsier (TBB) med PAD granskade av erfaren lungpatolog krävs för att verifiera misstanken. Delas in efter histopatologiska förändringar i:
    - A0: Inga tecken på akut rejektion
    - A1: Minimal akut rejektion
    - A2: Lätt akut rejektion
    - A3: Måttlig akut rejektion
    - A4: Svår akut rejektion
  • Grad A1 kräver vanligen ingen behandling utan endast kontrollbronkoskopi. Eventuellt bör man öka immunosuppression vid upprepade minimala akuta rejektioner. Om ingen förbättring sker bör man överväga annan underliggande orsak till försämringen.
  • Grad A2-A4 behandlas med intravenöst Solu-Medrol (metylprednisolon) i högdos 1 g x 1 i tre dagar vid enstaka episod och ger ofta omedelbar effekt. Om återkommande akut rejektion av grad A2-A4 uppkommer ges metylprednisolon i kombination med högdos steroider peroralt 1 mg/kg som reduceras ned till underhållsdos 10 mg/dag.
  • Vid återkommande rejektion grad A2-A4 trots orala steroider ges ATG (Anti-thymoglobulin – se ovan under induktion vid lungtransplantation).
  • Överväg byte av immunsuppression
  • Tillägg med Azitromycin 250 mg varannan dag
  • Kontrollbronkoskopi görs efter 4-6 veckor
  • Differentialdiagnos vid misstanke om akuta rejektioner är alltid infektioner (t ex CMV dock inte de första 4-6 veckorna och pneumocystis jirovecii, dock inte första 3 månaderna), se nedan)

Ibland kan antikroppsmedierad rejektion påvisas (B-cellsmedierade effekter) och då kan man överväga behandling med:
 

  • Plasmaferes
  • Intravenös Gammaglobulin (IVIG)
  • Monoklonala antikroppar (Mabthera)


Kronisk rejektion - CLAD - Chronic Lung Allograft Dysfunction

Överlevnaden vid lungtransplantation har ökat avsevärt sedan början av nittiotalet men är fortfarande kortare än vid andra organtransplantationer. Den initialt ökade överlevnaden berodde på förbättrad kirurgisk teknik och ökad erfarenhet men långtidsöverlevnaden är fortfarande låg, med en internationell medianöverlevnad på 6 år. Kronisk rejektion är den dominerande orsaken till detta och kan vara relaterad till t ex förekomst av akuta rejektioner eller infektioner, men i många fall är den underliggande orsaken okänd.

Initialt uppmärksammande man enbart den obstruktiva försämringen (BOS, se nedan). Under senare år har man upptäckt en undergrupp av kronisk rejektion som uppvisar restriktiv lungfunktions-påverkan (se nedan) och därför benämns kronisk rejektion sedan knappt 10 år CLAD (Chronic Lung Allograft Dysfunction) för att inkludera både de obstruktiva och de restriktiva fallen. CLAD definieras som permanent sänkning av lungfunktion, >20 % av FEV1 jämfört med baseline (medelvärdet på de två bästa FEV1 med minst tre veckors intervall som noterats efter transplantation). CLAD anses föreligga vid den tidpunkt när man första gången noterar FEV1 < 80 % av förväntat jämfört med baseline och även senare mätningar kvarstår med värden < 80 %. Kvarstår förändringarna i tre månader trots behandling uppfyller patienten kraven på CLAD. I år har man föreslaget ny och enhetlig nomenklatur med tydligare definitioner och givet förslag till tidig utredning (se nedan).


BOS/Bronchiolitis obliterative syndrome

Kronisk rejektion har tidigare främst relaterats till sjunkande FEV1 och betraktats som tilltagande obstruktion s k BOS som definierades som en sänkning av FEV1 på mer än 20 % från baseline. BOS har tidigare delats in i fyra olika grupper. I den nya klassificeringen föreslås att man överger BOS-indelningen och istället använder CLAD-stadier (men behåller ändå BOS-begreppet som undergrupp till CLAD).


Stadieindelning av CLAD (2019 Verleden)

StadiumLungfunktionTidigare beteckning
CLAD 0FEV1 > 85 % av baselineBOS 0
CLAD 1FEV1 66-85 % av baselineBOS 1
CLAD 2FEV1 > 50-65 % av baselineBOS 2
CLAD 3FEV1 35-50 % av baselineBOS 3
CLAD 4FEV1 < 35 % av baselineBOS 4


BOS tolkades som den fysiologiska konsekvensen av OB (obliterativ bronkiolit) som är det histopatologiska fyndet vid kronisk rejektion. OB återfinns dock även vid andra tillstånd som t ex GvH vid stamcellstransplantation, autoimmuna tillstånd vid reumatoid artit och inhalation av toxiska gaser. OB består av patologisk ärrvävnad och utfyllnad av bronkiolerna som leder till minskning av luftvägsflödet. OB tolkas som slutstadiet på kronisk skada med uttalad inflammation som leder till fibros. Vid många fall av sjunkande lungfunktion och misstanke om kronisk rejektion kunde man inte påvisa några histologiska förändringar vid TBB och därför infördes BOS-begreppet. Dock visar histopatologiska undersökningar på explanterade lungor efter re-transplantation att obliterativ bronkiolit kunde påvisas hos alla patienter med BOS vilket tyder på en mycket god korrelation.

BOS utgör ungefär 2/3 av CLAD. BOS har vanligen in några förändringar på CT men den kroniska obstruktiviteten kan ge air trapping och mosaik mönster på CT. Medianöverlevnaden vid BOS är internationellt 3-5 år men med mycket stor variation. De som utvecklar BOS inom 2 år och/eller har uttalade lungfunktionspåverkan har sämre prognos. Riskfaktorer är akut rejektion, lymfocyt bronkiolit (B1 se nedan), infektion och kolonisering av vissa bakterier (t ex Pseudomonas och Aspergillus fumigatus), primär graft-dysfunktion, ökad förekomst av HLA-antikroppar och förekomst av donatorspecifika antikroppar (DSA).


Behandling vid BOS

Vid etablerad BOS görs försök med makrolider (Azitromycin) och vissa patienter förbättras eller åtminstone stabiliseras. Enstaka blir så bra att de inte längre uppfyller kriterierna för kronisk rejektion. Dessa kallades neutrofilic reversible allgraft responders eller azitromycinresponders. Byte av immunsuppression bör övervägas och om det föreligger HLA-antikroppar kan dessa behandlas med rituximab, immunglobulin (IVIG) och plasmaferes. I enstaka fall har man försökt ECP (extracorporal fotoferes). I tidigare stadier har man provat montelukast men ingen effekt har visats vid mer uttalad BOS. Retransplantation kan övervägas och utgör ca 5 % av totala antalet lungtransplantationer, men kräver biologiskt unga patienter och bevarad njurfunktion.

 

Restriktiv CLAD (rCLAD)/RAS (Restrictive Allograft Syndrome)

Restriktiv CLAD kallas numera RAS (Restrictive Allograft Syndrome) och kännetecknas av restriktiv lungfunktionspåverkan, d v s minskad TLC (Total Lung Capacity - kräver utvidgad lungfunktionsmätning i bodybox och kan inte bedömas vid vanlig spirometri). Detta i kombination med kvarstående pleuro-parenkymatösa infiltrat på CT fr a apikalt (ground-glass förändringar och förtätningar). Prognosen är generellt sämre för RAS än BOS med internationellt klart sämre överlevnad på 6-18 månader. Prevalensen anges till 1/3 av all kronisk rejektion. Om man på CT över tid finner minskande lungvolymer är det ett observandum för RAS. Vid misstanke om CLAD skall CT utan kontrast med max 3 mm snitt och med inspiratoriska bilder tas. Kvarstående multilobära förtätningar, med eller utan pleurala förändringar som kvarstår 3 månader är kännetecknande för RAS.

RAS definition vilket kräver att alla tre kriterierna uppfylls:
 

  1. Kvarstående > 20 % försämring av FEV1 från baseline (medelvärde av de två bästa FEV1-värden med minst tre veckors intervall uppmätta efter lungtransplantationen)

  2. Samtidig > 10 % försämring i TLC jämfört med baseline TLC (medelvärde av två bäst TLC med tre veckors intervall i så nära anslutning som möjligt till motsvarande FEV1-baseline-värden).

  3. Kvarstående förtätningar (opacities) på lungröntgen/CT thorax.

Det finns även blandformer där patienter som tidigare haft BOS går över i RAS. I avsaknad av TLC kan en stigande FEV-kvot (FEV1/FVC) i kombination med sjunkande FVC förvarna om den restriktiva påverkan. Det finns blandtillstånd mot BOS och vid singel lungtransplantation kan lungfunktionen vara svår att värdera.

Kliniskt kan patienterna uppvisa tilltagande dyspne (både akut och långsamt insättande), feber, torrhosta, pleurasmärta (pleurit), bröstsmärta och viktförlust. I status kan man höra rassel eller bronkiellt andningsljud i kombination med hypoxi och nedsatt kondition. Man kan inte på den kliniska bilden säkert skilja upp fenotyper av CLAD. Naturalhistorian varierar mycket med ibland snabb försämring, närmast av ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome)-typ, som ofta leder till döden eller retransplantation. I lungan noteras då akut fibrös organiserad pneumoni (AFOP), organiserad pneumoni (OP) alternativt DAD (diffuse alveolar damage). I en mellanform ses ”trappstegs”-försämring av lungfunktion med intermittent hypoxi utan någon återhämtning som leder till död inom 2-3 år. I en mildare form ses enbart lungröntgenförändringar med liten påverkan på lungfunktion och långsam progress med klart bättre prognos än de två första formerna.

De histopatologiska fynden vid RAS varierar mycket och det tycks inte finnas något specifikt mönster, men det vanligaste fyndet anges som intraalveolär fibroelastos i anslutning till bronkioli, pleura och interlobär septa. Fibros förenligt med NSIP (non-specific interstitiell pneumonia) kan påvisas i 25 % av fallen. I många fall kan man även påvisa BO (bronchiolitis obliterans) vid RAS.

Riskfaktorerna för RAS är mindre klara men tycks vara ungefär samma som för BOS. Återkommande akuta rejektioner, lymfocytbronkiolit, kronisk kolonisering med Pseudomonas aeruginosa, infektioner, ökad förekomst av neutrofiler vid BAL är alla kopplade till ökad risk för RAS. Förekomst av antikroppsmedierad rejektion (AMR) och speciellt donatorspecifika antikroppar (DSA) har likaså kopplats till RAS.


Behandling vid RAS

Det finns väldigt få studier för vägledning vid behandling eftersom det inte finns några randomiserade, kontrollerade studier vilket delvis beror på att det har funnits någon accepterad definition. Det finns ingen etablerad behandling. Behandlingarna har varit snarlika som för BOS d v s högdos steroider, ATG, byte av immunsuppression. Alemtuzumab (Campath, IL52-hämmare) har föreslagits liksom att försöka minska antikroppar med plasmaferes, immunglobulin och rituximab (Mabthera). Försök görs med fibroblasthämmare (pirfendidon och nintedanidb, d v s samma som vid lungfibros). Överlag är resultaten vid behandling av RAS sämre än vid BOS. Retransplantation är möjlig men även här är överlevnaden sämre än vid retransplantation p g a BOS.


Sammanfattning av CLAD

CLAD är den övergripande termen för både obstruktiva (BOS) och restriktiva tillstånd (RAS) och i senaste förslaget strävar man efter tidig och snabb intervention när man upptäcker sjuknande lungfunktion eller tilltagande förändringar på CT thorax. Bronkoskopi med TBB och BAL är viktigt främst för att påvisa behandlingsbara tillstånd (akut rejektion, infektioner, stenoser) före etablerad CLAD, men fyller därefter mindre roll, eftersom det inte finns typiska fynd som för närvarande kan bidra till fenotypning. CLAD bör numera stadieindelas enligt CLAD stadie 1-4 i stället för BOS-stadier. Man vill även att patienterna tidigt får prova Azitromycin i minst 8 veckor om patienten inte står på detta sedan tidigare. Se nedan för utredningsförslag.


Histopatologisk bedömning av kronisk rejektion

Rejektion klassificeras som:

Grad A - Akut rejektionA0 inga tecken på akut rejektion
A1 minimal akut rejektion
A2 lätt akut rejektion
A3 måttlig akut rejektion
A4 svår akut rejektion
Grad B - LuftvägsinflammationLymfocytär bronkiolit
Grad C - Kronisk luftvägsrejektionOblitererande bronkiolit
a aktiv (med inflammationstecken)
b inaktiv (utan inflammationstecken)
Grad D - Kronisk vaskulär rejektion



Ny nomenklatur och nya fenotyper samt flödesschema diagnostik av CLAD

Under året har ISHLT publicerat nya kriterier för kronisk rejektion, RAS och även föreslagit en algoritm för utredning av CLAD.


Fenotyper av CLAD

Obstruktion (FEV-kvot < 0,7)Restriktion (TLC minskning > 10 % från baseline)CT-förändringar
BOSJaNejNej
RASNejJaJa
BlandadJaJaJa
OdefinieradJa
Ja
Nej
Ja
Ja
Nej



Flödesschema för utredning av CLAD
 

Utredning av CLAD



Malignitet

Den långvariga behandlingen med immunosuppression medför en ökad risk för tumörer. De vanligaste tumörformerna är hudtumörer i form av vårtor (kan bli besvärligt om de sitter på fotsulorna), basaliom och skivepitelcancer. Patienterna bör undvika solbadande och använda solkräm med hög solskyddsfaktor. I samband med transplantationen bedöms patienten av hudläkare som gör en värdering av hudtyp och hur ofta och på vilken specialistnivå kontrollerna bör ske. Om patienten har känslig hy bör kontroller ske oftare och av hudspecialist.

Patienterna kan drabbas av flera andra maligna tumörer där lymfom är vanligast. Risken för lymfom är större om patienten är EBV-negativ och får ett EBV-positivt organ. De löper upp 20 gånger ökad risk att utveckla PTLD (Post-Transplant Lymphoid Disease). Dessa kan ofta gå i regress genom att minska den immunosuppressiva behandlingen. Monoklonala lymfom kan uppkomma, vilka kan kräva behandling med bl a monoklona antikroppar, cellgifts- och strålbehandling.

Kvinnor som transplanterats skall regelbundet genomgå kontroller via gynekolog, inklusive cellprover och genomgå sedvanliga mammografikontroller.

 

Kroniska komplikationer till följd av lungtransplantation och behandling
 

  • Njurinsufficiens
    - Vanligt p g a kalcineurinbehandling (ciklosporin och takrolimus)
    - Vanligen halveras njurfunktionen första året efter behandling. Endast ett fåtal fall leder dock till dialys eller njurtransplantation
    - Behandla genom reduktion eller byte av immunosuppressiva läkemedel t ex everolimus (Certican)
    - Försiktighet med andra läkemedel som är njurskadande
    - NSAID-läkemedel skall inte ges till transplanterade patienter

  • Hypertoni
    - Vanligt, behandlas på sedvanligt sätt; ge ACE-hämmare/ARB eller betablockare

  • Hyperlipidemi
    - Blodfetter kontrolleras årligen. Profylax ges redan 1-2 veckor efter transplantation (se ovan)

  • Övervikt
    - Vanligt p g a tilltagande aptit och steroidbehandling
    - Viktigt att vara observant från början

  • Osteoporos
    - Vanligt redan före transplantation
    - Följs med densitometri
    - Profylax med kalk, D-vitamin och bisfosfonat

  • Gikt
    - Vanligt
    - Ge smärtstillande (ej NSAID), ev kolkicin (licenspreparat)
    - Allopurinol (dock risk för interaktioner)


ICD-10

Lungtransplanterad Z94.2
Hjärt- och lungtransplanterad Z94.3

 

Referenser

Glanville AR, Verleden G, Todd JL, et al. Chronic lung allograft dysfunction: Definition and update of restrictive allograft syndrome – A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplantation 2019:38;483-492. Länk

Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, et al. Chronic lung allograft dysfunction: definition, diagnostic criteria and approach to treatment. A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplantation 2019:38;493-503. Länk

Khush KK, Cherikh WS, Chambers DC, Goldfard S, Haves D Jr, Kuchervavava AY et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fifth Adult Transplantation Report-2018. Focus Theme: Multiorgan Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2018 Oct;37(10):1155-1206. Länk

Yusen RD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Goldfarb S, Levvey BJ, Lund LH, Meiser B, Rossano JW, Stehlik J for the International Society for Heart and Lung Transplantation The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-second Official Adult Heart Transplantation Report—2015; Focus Theme: Early Graft Failure. J Heart Lung Transplant. 2015 Oct;34(10):1264-1277. Länk

Riise GC, Nilsson FN, Hansson LE, Lungtransplantation in Sverige – mer än 500 patienter har opererats. Läkartidningen 2009;30-31;106:1887-90.

Weill D, Benden C, Corris PA, Dark JH, Davis RD, Keshavjee S et al. A consensus document for the selection of lung transplant candidates: 2014—An update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2015;34:1-15. Länk

Hansson L, Riise GC. Lungtransplantation. I: Sandström T, Eklund A. redaktörer. Lungmedicin. Andra upplagan. Lund: Studentlitteratur; 2015. s 233-44.

Verleden GM, Raghu G, Meyer KC, Glanville AR, Corris P. A new classification system for chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2014 Feb;33(2):127-33. Länk
 

Gå till början av sidan.

Copyright © 2019, Internetmedicin AB
ID:5079