Gå till startsidan
Visa viktig juridisk information
sön 17 februari 2019, vecka 7
Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut längst upp till höger på sidan.

Registrerade användare har fri tillgång till utskriftsfunktionen.
För icke registrerade användare är kostnaden 10 kr per utskrift.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på knappen Logga in uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Klicka på knappen 'Gå vidare'.
7. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.





Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)

Uppdaterad: 2018-11-27
Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala

Granskad av: Docent Herman Nilsson-Ehle, Sektionen för Hematologi och Koagulation/Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg
  • Kommentera innehållet i behandlingsöversikten.
  • Tipsa en kollega om behandlingsöversikten
  • Den här behandlingsöversikten har ingen patientbroschyr som anknyter till ämnet.
  • Den här behandlingsöversikten har ingen video som anknyter till ämnet
  • Den här behandlingsöversikten har ingen kurs som anknyter till ämnet

Patientinformation från 1177 Vårdguiden:

  • Utskriftsvänlig version av faktabladet


BAKGRUND
 

Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL = Diffuse Large B-Cell Lymphoma) är en malign tumörsjukdom som utgår från immunssystemets B-lymfocyter. DLBCL är en aggressiv form av lymfom ("högmalignt" lymfom) och obehandlad är överlevnaden kort. I WHO-klassifikationen delas DLBCL upp i flera undergrupper:
 

  • Ospecificerat DLBCL - är vanligast
  • Mediastinalt DLBCL
  • Hud DLBCL
  • CNS DLBCL (se speciellt avsnitt CNS-lymfom)
  • Andra histologiska varianter utan organursprung t ex: T-cellsrikt DLBCL, ALK-positivt DLBCL, EBV-positivt DLBCL
  • Transformerat DLBCL. Oftast är ursprunget ett lågmalignt lymfom eller KLL. (Se follikulärt lymfom)


Etiologi och incidens

Åldern är den viktigaste riskfaktorn och medianålder vid diagnos är 70 år. DLBCL är något vanligare hos män. Ålderskorrigerade incidensen ökade i västvärlden kontinuerligt under tiden 1980-2000, men har därefter varit konstant. Det har spekulerats i om någon miljöfaktor, framför allt någon kemikalie som fanns under denna tid, var orsak till ökningen och att denna miljöfaktor försvunnit.

Incidensen är knappt 600 fall per år i Sverige, vilket gör DLBCL till den vanligaste lymfomundergruppen (25-30 % av alla lymfom). Den ärftliga benägenheten för DLBCL är liten och motiverar inte screening av släktingar.


Stadieindelning

DLBCL stadieindelas enligt Ann Arbor (se Lymfom – symtom och utredning). Knappt hälften av patienterna har begränsad spridning av lymfomet (stadium I och II). Om DLBCL växer i andra lokaler än lymfkörtlar sägs lymfomet växa "extranodalt".


 

PATOFYSIOLOGI
 

Tumörcellerna är stora och växer diffust utan att bilda cellförband. Antalet celler i delning är relativt högt (30-95 %). Immunhistokemiskt färgar tumörcellerna för B-cellsmarkörerna CD20 och CD19. DLBCL har olika genetiska profiler som troligtvis i framtiden kommer påverka behandlingen eftersom det är ett tecken på att olika signalsystem är aktiverade. ”Germinal center B-cell liknande” (GCB) och ”Aktiverade B-cellsliknande ”(ABC) är de två största grupperna. Färgning/mutationsanalys av bcl-2 och Myc har visat sig vara prognostiskt dåliga tecken s k "double expression" vid immunhistokemisk färgning eller "double-hit" vid mutationsanalys.

En variant av DLBCL, som skiljer sig något från övriga, är de som har sitt ursprung i främre mediastinum. Dessa DLBCL har större bindvävsinnehåll i tumören, samt en del andra förändringar som man vanligtvis ser hos patienter med Hodgkins lymfom. Dessa benämns primärt mediastinalt DLBCL.
 



SYMTOM


Eftersom immunsystemet finns utspritt i kroppen kan symtom uppstå från alla organ. De vanligaste symtomen som föranleder utredning är:
 

  • Lymfkörtelförstoring – Oftast oömma, snabbt växande körtlar på hals, armhålor eller ljumskar med anamnes på några veckor/månader.

  • Ryggsmärtor – Om körtlarna paraaortalt växer sig stora kan diffusa ryggsmärtor vara det första symtomet på sjukdomen.

  • Allmänsymtom med viktnedgång, trötthet och feber kan förekomma. Klåda är mycket ovanligt.


UTREDNING


  • Tumörbiopsi – Prov från tumörvävnad (i första hand borttagning av lymfkörtel eller knivbiopsi av extranodal tumör) krävs för att kunna ställa diagnosen på eventuellt lymfom.

  • Blodprover – de viktigaste är:
    – Hb
    – LPK, diff
    – TPK
    – P-LD (blodprov som speglar cellsönderfall)

    Inför behandlingsstart tas hepatit- och HIV-analyser, då speciella åtgärder måste vidtas vid dessa infektioner. Om patienten tidigare är immunsupprimerad, t ex p g a organtransplantation, överväg EBV-serologi.

  • Benmärgsbiopsi

  • Datortomografi (CT) av hals, thorax och buk/bäcken

  • Helkropps-PET (positronemissionstomografi) med glukos (FDG) kan ge tilläggsinformation om sjukdomsutbredningen och rekommenderas, men är inte en rutinundersökning. PET-undersökning upptäcker oftast benmärgsengagemang så benmärgsbiopsi behövs oftast inte.

  • Lumbalpunktion med cytologisk analys och ev MR-hjärna vid hög risk för CNS-engagemang (se nedan).


PROGNOS


Prognosen vid DLBCL har successivt förbättrats och många patienter blir idag botade. Med modern behandling har yngre patienter (< 60 år) en 5-årsöverlevnad på cirka 70 %. Äldre patienter har sämre prognos med en 5-årsöverlevnad på cirka 40 %.

Dåliga prognostiska faktorer är:
 

  • Stor sjukdomsbörda
  • Hög ålder
  • Högt P-LD (laktatdehydrogenas)
  • Dåligt allmäntillstånd
  • Flera extranodala lokaler

Vanligtvis används ett index för prognostisering (åldersjusterat internationellt prognostiskt index; aaIPI). Den primära behandlingen styrs idag efter detta index där följande tre faktorer ger riskpoäng:
 

  • Stadium III eller IV
  • P-LD > övre normalgräns
  • Allmäntillståndet så dåligt att patienten är sängliggande > 50 % av dagen


BEHANDLING


Primär behandling (standard)

Standard är 3-4 månaders behandlingar med en cocktail av cytostatika kombinerat med antikroppen rituximab. Majoriteten av patienterna får 6 kurer R-CHOP som ges under 1 dag, förutom prednison som ges per os under 5 dagar. I R-CHOP ingår:
 

R-CHOP ges ibland med 21 dagars intervall (R-CHOP-21), men oftast med 14 dagars intervall (R-CHOP-14). Vid 14 dagars intervall ges alltid granulocytstimulerande medel (G-CSF) som infektionsprofylax och för att kunna hålla tempot. G-CSF kan också användas vid 21 dagars intervall, i synnerhet om patienten haft en infektion under föregående cykel.
 

Varianter av standardbehandling

Etoposid

Etoposid (Vepesid, Etoposid) i 3 dagar kan adderas till R-CHOP och kallas för R-CHOEP. Denna variant ges till vissa yngre patienter med stor tumörbörda och högt S-LD. Hos patienter med hjärtsvikt kan doxorubicin i R-CHOP bytas ut mot etoposid till kuren CEOP med likvärd effekt som CHOP.


Strålbehandling

Ibland kan delar av cytostatikabehandlingen bytas ut mot strålbehandling t ex 3 R-CHOP + strålbehandling istället för R-CHOP x 6. Denna modell används framförallt till sköra patienter med begränsad utbredning av lymfomet. Hos patienter med engagemang av skelett och/eller bulkig (lymfom > 7 cm) sjukdom vid diagnos kan strålbehandling ges som tillägg efter avslutad cytostatikabehandling för att minska risken för återfall i detta område. PET-undersäkning efter avslutad behandling är en metod som kan avgöra om tilläggsbehandling med strålning behövs.


R-miniCHOP

En reducerad R-CHOP behandling benämnd R-miniCHOP används alltmer till patienter med mycket hög ålder (riktlinje > 80 år). Dosen doxorubicin och cyklofosfamid har halverats medan doserna av rituximab, vinkristin och prednison är oförändrade.


VAdriaC

Är ett alternativ till R-miniCHOP som består av fasta doser 3 mg vinblastin, 30 mg doxorubicin och 300 mg cyklofosfamid, vilket kan ges med 1-2 veckors intervall och kombineras med rituximab var annan till var tredje vecka. Kortison kan läggas till som symtomlindring.


CNS-profylax

Blod-hjärnbarriärens skydd medför att det centrala nervsystemet (CNS) får en lägre koncentration av cytostatika och rituximab. Risken för återfall i CNS är 3 %. Om flera extranodala lokaler eller testikel är angripna vid diagnos och S-LD är högt är risken för återfall i CNS som störst, upp mot 8 %. Olika tilläggsbehandlingar till R-CHOP kan troligen minska denna risk. De tilläggsbehandlingar som nu används är cytostatika som i höga doser kan penetrera blod-hjärnbarriären (metotrexat och cytarabin). För mer information se CNS-lymfom. Cytostatika intratekalt (oftast metotrexat) har inte visat övertygande effekt och ges numera sällan.


Profylax vid behandling
 

  • Uratutfällning – I samband med första kuren (2-3 veckor), speciellt hos patienter med stor tumörbörda, bör njurarna skyddas med allopurinol (Zyloric) 300 mg x 1 eftersom stort tumörsönderfall kan orsaka uratförhöjning och därmed njurskador.

  • Pneumocystis jiroveci – Pneumocystis är en svamp som kan förorsaka lunginflammation. Symtomen på pneumocystisinfektion är hosta, feber och uttalad andfåddhet. Risken för att drabbas av pneumocystis ökar med intensiteten av den givna lymfombehandling. Profylax med trimetoprim/sulfametoxazol (Eusaprim, Bactrim) kan minska risken påtagligt. Den vanligaste dosen som används är 1 tablett x 1 måndag, onsdag, fredag. Behandlingen bör pågå t o m minst en månad efter avslutad cytostatikabehandling.

  • Hepatit B – Aktivering av hepatit B är en sällsynt, men fruktad komplikation till lymfombehandling. Vid tecken på kvarvarande infektion (t ex HBsAg+) ges profylaktisk behandling i form av lamivudin (Epivir, Zeffix) 100 mg x 1 som pågår t o m minst 6 månader efter avslutad cytostatikabehandling.
Visa översikt: Hepatit B – kronisk, behandling


Utvärdering av behandling

Efter halva behandlingen görs ofta en utvärdering med undersökning av de lokaler som initialt var angripna. Efter avslutad behandling görs ytterligare en utredning.

Även om det kvarstår en tumörförändring på datortomografi kan behandlingsresultatet vara gott, då förändringen kan utgöras av fibros. PET-undersökning är ett bra komplement till datortomografi vid utvärdering av behandling eftersom PET bättre kan skilja mellan fibros och aktiv tumör.

 

Behandling vid återfall/dåligt behandlingssvar - autolog benmärgstransplantation

Misstanke på återfall, alternativt dåligt behandlingssvar, bör bekräftas med ny vävnadsbiopsi. I dessa situationer kan behandlingen intensifieras, för "yngre" patienter (åldersgräns ca 70 år utan allvarlig samsjuklighet), genom högdos cytostatika med stamcellsräddning (autolog benmärgstranplantation), vilket ger chans till bot.

Högdosbehandling startar med 3-4 konventionella cytostatikabehandlingar, oftast innehållande ett platina-preparat. Vanliga, likvärdiga cytostatikakombinationer är GDP, ICE och DHAP som ges med 3 veckors mellanrum. GDP-kuren har minst biverkningar.

I cytostatikakombinationen GDP ingår:
 

I cytostatikakombinationen ICE ingår:
 

Cytostatikakombinationen DHAP innehåller:
 

Stamceller skördas via perifer ven (perifera stamceller) cirka 10 dagar efter 2:a eller 3:e kuren och förvaras nedfrysta tills de skall ges tillbaka. Högdosbehandlingen startar som regel efter 3:e eller 4:e kuren. Stamcellerna ges tillbaka intravenöst dagen efter sista cytostatikadagen i kuren BEAC eller BEAM (se nedan), d v s dag 6.

En förutsättning för att högdosbehandlingen skall vara meningsfull är att de vanliga cytostatikabehandlingarna (t ex ICE eller DHAP) givit bra resultat. De cytostatika som ingår i högdosbehandlingen liknar de som tidigare givits men koncentrationen är cirka tio gånger högre. De regimer som används mest är BEAC, BEAM och TEAM. I BEAC ingår:
 

I BEAM är cyklofosfamid utbytt mot melfalan (Alkeran) 140 mg/m2 x 1 och i TEAM är carmustin utbytt mot thiotepa (Tepadina).

Högdosbehandling är inte möjligt att genomföra hos "äldre", över ca 70 år. För dessa patienter är behandlingen som regel palliativ (se nedan).


Behandling vid återfall/dåligt behandlingssvar - allogen benmärgstransplantation

Enstaka yngre patienter kan ha nytta av allogen benmärgstransplantation med stamceller antingen från nära släkting (som regel syskon) eller obesläktad givare. Allogen benmärgstransplantation är en immunologisk behandling. Innan de allogena stamcellerna tillförs behövs cytostatikabehandling som tar bort patientens stamceller.


Bromsande palliativ behandling

Vid återfall som inte längre är möjliga att bota kan man ibland bromsa sjukdomsprogress och symtom med cytostatika som inte ger så mycket biverkningar såsom:
 


Biverkningar av cytostatika
 

  • Håravfall – Samtliga kurer som används vid DLBCL ger som regel håravfall. Håret kommer tillbaka 2-3 månader efter sista behandlingen.

  • Illamående är ovanligt.

  • Infektionsrisk – Under behandlingstiden finns en ökad risk för framför allt bakteriella infektioner. Störst är risken de dagar då koncentrationen av de vita blodkropparna är som lägst. Detta brukar infalla 8-10 dagar efter en given kur om G-CSF används och något senare (dag 10-12) om G-CSF inte används. De bakterier som orsakar infektion brukar komma från den egna kroppen, så vinsten med att isolera sig är liten.

  • Infertilitet – Männen har stor risk att förlora sin fertilitet oavsett behandling. Kvinnor löper liten risk för bestående fertilitetsrubbning vid primärbehandlingen, men risken är stor efter behandling av återfall. Den cytostatika som ges (både primärt och vid återfall) kan tidigarelägga menopausen (premature ovarian failure).

  • Trötthet – Allmän trötthet är mycket vanligt, speciellt i slutet av behandlingen och några månader därefter. Orsakerna kan vara flera, bl a anemi orsakad av cytostatikabehandlingen.

  • Polyneuropati – CHOP-kurer ger ofta polyneuropati med domningar i händer och fötter samt ökad känslighet för kyla. Efter avslutad behandling minskar symtomen första året men därefter brukar ingen förbättring ske. Vid motoriska bortfall bör man inte ge mer oncovin.

  • Kortisonbiverkningar – höga doser (50-100 mg prednisolon per dag) kan utlösa eller förvärra en befintlig diabetes, orsaka magsår (ge PPI-profylax under kortisondagarna), eller ge psykiska symtom, samt på sikt osteoporos.


UPPFÖLJNING
 

  • Kliniska kontroller var 3:e månad de första åren, därefter glesare. Kontrollerna brukar avslutas efter 2 år, eftersom största risken för återfall föreligger under denna tid.

  • Blodprover – Blodproverna tas i samband med de kliniska kontrollerna. Rutiner för vilka blodprover som ingår varierar. Om patienten är symtomfri är värdet av blodprover mycket litet.

  • Datortomografier (CT). Regelbundna CT-undersökningar har hittills inte visat sig ha några fördelar. Det förefaller vara bättre att utföra CT vid nytillkomna symtom, alternativt om klinisk undersökning inger misstanke om återfall.

Framtid och utveckling

Immunologisk behandling med CAR-T celler främst riktade mot CD19 har visat långtidsöverlevnad hos en del patienter som inte längre svarar bra på cytostatika. CAR-T innebär att egna T-lymfocyter förändras genetiskt på laboratoriet och sen ges tillbaka och kan då döda lymfomcellerna. CAR-T celler är fortfarande inte godkänt för användning av TLV och NT-rådet.
 

Visa översikt: CAR-T-celler, immunologisk cancerbehandling



ICD-10

Diffust storcelligt B-cellslymfom C83.3

 

Referenser
 

  1. Tilly H et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015: 16-25. Länk

  2. Pfreundschuh M. How I treat elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2010 Dec 9;116(24):5103-10. Länk

  3. Nationella vårdprogrammet för aggressiva lymfom uppdaterad feb 2018. Regionalt Cancercentrum. Länk

Gå till början av sidan.

Copyright © 2019, Internetmedicin AB
ID:3382