Gå till startsidan
Visa viktig juridisk information
sön 25 februari 2018, vecka 8
Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut längst upp till höger på sidan.

Registrerade användare har fri tillgång till utskriftsfunktionen.
För icke registrerade användare är kostnaden 10 kr per utskrift.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på knappen Logga in uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Klicka på knappen 'Gå vidare'.
7. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.





Njurcancer

Uppdaterad: 2017-12-30
Docent, överläkare Ulrika Harmenberg, Onkologkliniken/Karolinska Universitetssjukhuset
Professor Börje Ljungberg, Urologi och andrologi/Norrlands Universitetssjukhus

Granskad av: Professor Roger Henriksson, Regionalt cancercentrum Stockholm Gotland/Karolinska Universitetssjukhuset/Solna
  • Kommentera innehållet i behandlingsöversikten.
  • Tipsa en kollega om behandlingsöversikten
  • Klicka här för att visa en patientbroschyr som hör till ämnet
  • En video som hör till ämnet finns på Internetmedicin.se
  • Den här behandlingsöversikten har ingen kurs som anknyter till ämnet

Patientinformation från 1177 Vårdguiden:

  • Utskriftsvänlig version av faktabladet
Ladda ned PDF
ILCO är till för dig

IILCO är en ideell intresseorganisation vars målgrupp är alla med en sjukdom eller missbildning i urinvägar ...

Ladda ned PDF

Annonsören har inte något inflytande på innehållet i Internetmedicin.se


BAKGRUND
 

Njurcancer är den vanligaste maligna tumören i njurparenkymet och är förenad med en hög relativ mortalitet i sjukdomen. Njurcancer är ett samlingsnamn för olika njurcancertyper med genetiskt specifika förändringar och svarar olika på behandling.


Epidemiologi
 

  • Njurcancer utgör cirka 2 % av all cancer hos vuxna i Sverige.

  • Drygt 1 000 nya fall av njurcancer upptäcks varje år i Sverige. Njurcancer står för cirka 2,3 % respektive 1,5 % av all cancer hos vuxna män och kvinnor i Sverige, vilket gör den till den nionde respektive sjuttonde vanligaste tumörformen bland män och kvinnor.

  • I Danmark och Sverige minskade den åldersstandardiserade incidensen i ett antal decennier, men under senaste decenniet ses åter en svag ökning.

  • 5-årsöverlevnaden för njurcancerpatienter i Sverige ökade från drygt 30 % till 55 % från mitten av 60-talet till mitten av 90-talet. Mortaliteten i sjukdomen har minskat signifikant i Sverige sedan 80-talet

  • Njurcancer är ovanligt under 40 års ålder, medianålder vid diagnos är cirka 63 år.

  • Ca 2 % av tumörerna är bilaterala och multipla vid diagnos. Bilaterala tumörer är vanligare hos individer med hereditär njurcancer.

  • Tumörstadium är den mest betydelsefulla prognostiska faktorn för patienter med njurcancer. För lokaliserad sjukdom med små tumörer är den relativa 5-årsöverlevnaden i Sverige över 90 % utan någon skillnad mellan män och kvinnor.

  • Andelen patienter med metastasering vid diagnostillfället har i Sverige gradvis sjunkit till 15 % år 2015. Femårsöverlevnad för patienter med metastaser vid diagnos är cirka 15%,

  • Av de patienter som inte har metastaserad sjukdom vid diagnos får cirka 20 % tumöråterfall inom 5 år.

Orsaker
 

Den specifika orsaken till njurcancer är okänd, men ett flertal faktorer har associerats med riskökning:
 

  • Ärftlighet - Ärftlig njurcancer utgör cirka 5-8 % av all njurcancer. Misstänk ärftlig njurcancer vid tidig debutålder och bilaterala tumörer.

Orsaker till den stigande incidensen av njurcancer i världen är sannolikt att omgivningsfaktorer spelar en roll för utveckling av tumören. Andra orsaker till diagnos är den ökande användningen av radiologiska undersökningar, främst datortomografi och ultraljud vid olika tillstånd, symtom eller sjukdomar av annan genes, vilket ger en ökad diagnostik av njurexpansiviteter. Mer än 60 % av njurcancer upptäcks incidentellt.

Omgivningsfaktorer som ökar risken för njurcancer:
 

  • Cigarettrökning - man uppskattar att cirka 30 % av all njurcancer beror på rökning
  • Övervikt/fetma
  • Hypertoni
  • Förvärvad njurcystsjukdom (vid långvarig uremi) - starkt associerad till njurcancer

Som primärprevention finns det ännu endast belägg för rökstopp, undvikande av övervikt och behandling av hypertension.

Omgivningsfaktorer som anses minska risken för njurcancer men där säkra samband saknas:

  • Intag av frukt och grönsaker har framförts som en skyddande faktor medan andra studier inte finner detta samband. Nya cohort-studier har visat en minskad risk för njurcancer vid måttligt alkoholintag

 

SYMTOM och KLINISKA FYND
 

Njurtumörer ger upphov till symtom först när de blivit relativt stora eller spridit sig. Många patienter med njurcancer har inte några symtom. Njurcancer som upptäcks incidentellt är generellt mindre och har lägre stadium än de patienter som upptäcks på grund av symtom.

Njurcancer kan ge en mycket varierande symtombild. De vanligaste symtomen är:
 

  • Hematuri - (förekommer hos 50-60 % av patienterna med symtom)
  • Buk- eller flanksmärtor
  • Palpabel tumör (30-40 %)

Dessa tre symtom kallas ibland "klassisk triad", men förekommer idag tillsammans endast i 5-10 % av fallen som har symtom.

Ospecifika symtom kan förekomma, exempelvis:
 

  • Anemi
  • Förhöjd SR
  • Feber
  • Hypertoni
  • Hypercalcemi
  • Polycytemi
  • Viktminskning
  • Leverdysfunktion
  • Amyloidos

Många av dessa symtom går under benämningen "paraneoplastiskt syndrom" och kan förekomma vid såväl lokaliserad som metastaserad sjukdom.


Metastaser
 

  • Idag har cirka 15-18 % av patienter med nydiagnostiserad njurcancer metastaserad sjukdom. För gruppen av patienter med symptomgivande njurcancer har ca 30 % metastaserad sjukdom vid diagnos.

  • De vanligaste lokalerna för metastaser är lungor, följt av skelett, lever, hud och hjärna.

  • Även små tumörer (< 4 cm) kan ha metastaser vid primärdiagnos.


Spontan regress

Spontan regression av njurcancermetastaser förekommer i mindre än 1 % av fallen. Oftast handlar det om lungmetastaser som går i regress efter nefrektomi.


 

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

  • Cystor
    En expansivitet i njuren kan vara en cysta. Njurcystor förekommer hos cirka 50 % av alla över 50 år. Enkla cystor är normalt lätta att särskilja från en tumör, men komplexa cystor är en diagnostisk utmaning.

    Merparten av komplicerade cystor med minimala förkalkningar, septa eller blödningskomponenter är benigna medan de mer komplexa cystorna oftast är maligna.

    Ett klassifikationssystem för att kliniskt hantera cystdiagnostiken är Bosniakklassifikationen.

  • Njurbäckencancer

  • Onkocytom

  • Angiomyolipom

  • Wilms tumör (förekommer sällsynt i vuxen ålder)


UTREDNING
 

Primärtumörutredning
 

Datortomografi - DT

DT av buken/njurarna ingår i basutredningen av patienter med misstänkt njurcancer och bör också omfatta lungorna för att utvärdera eventuell metastasering. Datortomografin utvecklas kontinuerligt och ger en allt bättre detaljinformation om njurexpansiviteten och god klinisk stadieindelning av njurtumörer som exempelvis:
 

  • Tumörstorlek och läge
  • Lokalt tumörstadium
  • Lymfkörtlar
  • Binjure
  • Inväxt i kärl med tumörtromb i njurven och vena cava inferior.
  • Överväxt på andra organ


Magnetisk resonanstomografi - MRT

Vid misstanke om tumör i njurarna är MRT ett bra alternativ till DT. MRT är speciellt värdefull vid nedsatt njurfunktion där DT inte ger tillräcklig information när röntgenkontrast inte kan ges, och vid misstanke om tumörtromb i vena cava inferior. MRT ger här information om trombens övre begränsning och blodflödet i vena cava. Den begränsade tillgången på MRT gör att DT rekommenderas som förstahandsmetod.

Av strålningshygieniska skäl bör MRT-undersökning övervägas vid upprepad utredning av yngre patienter. Vid uppföljning av opererade patienter kan MRT bli allt mer använd för att minska den totala dosen av röntgenstrålning.

 

Ultraljud

Ultraljud är förstahandsval vid screening av riskpatienter och är ett alternativt komplement vid utredning av exempelvis makroskopisk hematuri då DT-urografi ger oklar information. Ultraljud är en bra metod för att diagnostisera enkla njurcystor men också för att bedöma solida komponenter i en njurexpansivitet.

 

Biopsi

Biopsi är av värde vid tveksamhet om diagnosen av en njurexpansivitet eller för att utröna om en sådan kan utgöras av en metastas från en tidigare känd malignitet. Biopsi är vidare rekommenderad där tveksamhet finns för kirurgisk behandling exempelvis för patienter som följs med aktiv exspektans och i de fall där minimalinvasiva behandlingar används. Biopsi kan ge vägledning om behandlingen vid en eventuell benign histologi. Vidare är biopsi rekommenderat för att bestämma njurcancertyp inför onkologisk behandling av patienter med metastaserad sjukdom där kirurgi primärt inte planeras.

I första hand rekommenderas DT-ledd mellannålsbiopsi. Mellannålsbiopsi har idag en relativt hög specificitet men negativt resultat eller benign bild utesluter inte malignitet.

 

Metastasutredning

Vid diagnos av njurcancer rekommenderas idag DT-lungor/bröstkorg för alla patienter. Detta för att utesluta metastaser till lungan.

Vid skelettsmärtor, eller när laboratorieprover tyder på skelettengagemang och DT inte gett tillräcklig information, rekommenderas skelettundersökning med MRT och eventuellt skelettscintigrafi. Dock är ofta skelettmetastaserna lytiska varför de inte alltid ses på skelettscintigafi. Vid neurologiska symtom tydande på påverkan av medulla bör alltid MRT kotpelare utföras.

Vid övriga neurologiska symtom bör DT eller MRT skalle utföras.

 

Inför operation

Vid förhöjt S-kreatinin eller misstanke på reducerad njurfunktion bör njurfunktionsutredning alltid utföras, inklusive utvärdering av fördelning av funktionen mellan njurarna med renogram. Detta är rekommenderat för att ta ställning till nefronsparande behandling också vid större eller komplicerade njurexpansiviteter. Kontroll av att den andra njurens funktion är alltid nödvändig.

Om njurresektion planeras kan MRT eller DT-angiografi utföras för kartläggning av kärlanatomin. Vanligen ger ordinär DT tillräcklig information om kärlanatomin.


 

KLASSIFIKATION
 

För preparathantering, utskärningsanvisningar och utförligare direktiv för klassificering: var god se dokument enligt KVAST (Kvalitets- och Standardiseringsgruppen inom Svensk Förening för Patologi) på http://www.svls.se/sektioner/pa/

De mest använda histopatologiska graderingssystemen är baserade på cellkärnornas utseende, enligt Fuhrman (se nedan). Den lägsta differentieringsgraden skall anges. Fuhrman-graderingen har framför allt varit användbar för klarcellig njurcancer. Ett nytt graderingssystem har nyligen presenterats; det så kallade WHO/ISUP-graderingssystemet som är användbart för klarcellig och papillär njurcancer men inte för kromofob njurcancer.

Histopatologisk gradering enligt Fuhrman (förenklad)

Grad 1Cellkärnor som är små, runda, regelbundna kärnor med små eller avsaknad av nukleoler.
Grad 2Större cellkärnor med oregelbunden kontur och små nukleoler.
Grad 3Större cellkärnor med tydligt oregelbunden kontur och prominenta nukleoler.
Grad 4Egenskaper som vid grad 3 med tillägg av bisarra ofta multilobulerade cellkärnor som innehåller stora kromatinaggregat.



Klassifikation enligt WHO 2016

Olika typer av njurcancer beskrivs av den nya WHO-klassifikationen 2016. Njurtumörer definieras efter histopatologiska, genetiska och molekylära särdrag. De tre vanligaste typerna är:
 

  • Klarcellig njurcancer (70–80 %)
  • Papillär njurcancer (10–15 %)
  • Kromofob njurcancer (cirka 5 %)

Andra njurcancrar är ovanliga och består av ett flertal olika varianter som i vissa fall behandlas annorlunda än de tre vanligaste njurcancertyperna. Andra tumörer i njuren som njurbäckencancer och Wilms tumör räknas inte som njurcancer.

Sarkomatös njurcancer kan uppträda i samtliga tumörtyper. Dessa utgör inte en egen undergrupp av njurcancer. Sarkomatös njurcancer är en indikation på tumörprogress.

Molekylärgenetisk analys kan vara till hjälp vid tumörklassificering när den histopatologisk undersökning av njurvävnaden är svårbedömd.

 

Stadieindelning
 

Tumörstadium (T-stadium) bestäms efter kliniska och radiologiska undersökningar. Patologiskt tumörstadium (pT-stadium) klassificeras efter histopatologisk bedömning av tumörutbredning - lokalt, i kärl, samt eventuell genomväxt och spridning till omgivande organ.

Lymfkörtelstatus (N-stadium) bestäms genom histopatologisk undersökning av operativt avlägsnade lymfknutor.

Fjärrmetastasering (M-stadium) värderas i första hand med radiologiska undersökningar, men också med kliniska fynd och fynd vid histopatologisk undersökning.


Tabell 1. TNM-klassifiakationen 2009, inklusive TNM-supplementet 2012.

Primärtumör
T0Ingen påvisbar tumör.
T1aTumör inom njuren ≤ 4 cm.
T1bTumör inom njuren > 4 cm, men ≤ 7 cm.
T2Tumör inom njuren > 7 cm.
__T2aTumör > 7 cm, men ≤ 10 cm
__T2bTumör > 10 cm begränsad inom njuren
T3aTumör som växer in i njurven eller tumör som invaderar perirenalt och/eller njurhilus fett men inte genom Gerota's fascia.
T3bTumörtromb som växer in i vena cava inferior nedom diafragma.
T3cTumörtromb in i vena cava ovan diafragma eller tumörtromb som invaderar kärlväggen av vena cava.
T4Tumörväxt genom Gerotas fascia till omgivande organ och direkt överväxt av samma sidas binjure.
Lymfkörtelmetastaser
N0Ingen lymförtelmetastas
N1Metastas i minst en regional lymfkörtel
Fjärrmetastaser
M0Inga fjärrmetastaser
M1Fjärrmetastaser



 

BEHANDLING ICKE METASTASERAD SJUKDOM
 

Radikal nefrektomi

Radikal nefrektomi är ett typingrepp vid njurcancer där nefronsparande kirurgi ej kan användas. Radikal nefrektomi innefattar "en bloque"-avlägsnande av njuren med omgivande fett inklusive de lokala lymfknutorna och angränsande uretär. Radikal eller total nefrektomi kan utföras öppet, laparoskopiskt eller robotassisterat.

Binjuremetastas förekommer enbart i 1-10 % av njurcancer. Om en normal binjure påvisats vid preoperativ DT kan binjuren vanligen sparas. Vid oklarhet vid DT:n, vid expansiviteter i binjuren eller om en förändring upptäcks vid kirurgin avlägsnas även binjuren.

Patienter med tumörtromb i vena renalis/vena cava inferior opereras med samtidigt avlägsnande av njure med tumör och tumörtromb. Alla patienter som har njurcancer med tumörtromb och utan metastaser bör erbjudas kirurgi. För patienter med metastaser och tumörtromb rekommenderas också kirurgi för att reducera lokala symptom och möjliggöra systemisk behandling.

 

Nefronsparande kirurgi (partiell nefrektomi)

Operation med njursparande kirurgi rekommenderas för patienter med tumörer som är mindre än 7 cm, och är standardbehandling för patienter med tumörer ≤ 4 cm. Studier visar att njurfunktionsnedsättningen vid radikal nefrektomi är signifikant större vilket ger ökade risker för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Förbättrad diagnostiska metoder har lett till att njurcancer upptäcks tidigare och har generellt mindre storlek. Detta har också medfört ett ökat behov av nefronsparande kirurgi. På grund av att partiell nefrektomi är tekniskt svårare bör operationen utföras vid centra med hög frekvens och speciell kompetens av denna kirurgi.

  • Mindre tumörer (skall alltid övervägas vi tumörer upp till 7 cm)
  • Nedsatt njurfunktion
  • Endast en njure
  • Tumörer i båda njurarna


Minimalinvasiv behandling

Minimalinvasiv behandling som cryoterapi eller radiofrekvens ablation är alternativ till nefronsparande behandling. Dessa metoder är förenade med en större risk för lokalt tumöråterfall än vid partiell nefrektomi. Dessa behandlingar betraktas därför som en metod som kan användas i de fall där kirurgi inte är lämplig eller riskabel. Exempelvis kan dessa metoder rekommenderas vid kort förväntad överlevnadstid, nedsatt allmäntillstånd eller hög anestesiologisk risk. Biopsi av njurexpansiviteten rekommenderas vid minimalinvasiv behandling för diagnostik.

Patienter som behandlas med minimalinvasiva metoder kräver i större omfattning täta uppföljande radiologiska undersökningar för att utesluta kvarvarande tumör eller tumörrecidiv.

 

Aktiv expektans

För patienter med mindre njurtumörer, speciellt om asymtomatisk, med kort förväntad levnadstid, nedsatt allmäntillstånd eller hög anestesiologisk risk kan man överväga att helt avstå från kirurgi eller behandling. Istället kan patienten följas avseende tumörprogress och omvärderas. Vid aktiv expektans rekommenderas biopsi av expansiviteten för diagnostik.

 

Adjuvant behandling

Det finns inga belägg för att adjuvant behandling ger klinisk vinst eller förlängd överlevnad. Ett antal kliniska studier med målriktade och immunologiska läkemedel pågår för patienter med hög risk för metastasering. I en redovisning fann man en ökad sjukdomsfri överlevnad (6,8 år) för patienter som behandlades adjuvant med sunitinib jämfört med patienter som behandlades med placebo (5,6 år). Sunitinib har nyligen godkänts av FDA för denna indikation. I studier med sorafenib versus sunitinib, versus placebo, respektive pazopanib versus placebo finner man inte några överlevnadsvinster.

Adjuvant behandling utanför ramen för kliniska studier rekommenderas inte i Sverige.


 

UPPFÖLJNING


Patienter med njurcancer följs upp för att tidigt upptäcka tumörrecidiv eller metastaser. Uppföljningens intensitet och metoder kan styras av tumörens stadium och andra prognostiska faktorer.

Metastaser efter nefrektomi uppkommer vanligen inom 36 månader efter den primära operationen men även mycket sen metastasering förekommer.


 

BEHANDLING METASTASERAD SJUKDOM


De senaste åren har många nya målriktade läkemedel mot avancerad njurcancer introducerats som har visat lovande resultat. Dessa behandlingar påverkar sjukdomsförloppet och förlänger tiden till progression av sjukdomen och patienternas överlevnad.

I många fall är det aktuellt att behandla patienter med metatstaserad sjukdom även med lokala behandlingsmetoder som strålbehandling och kirurgi. Sannolikheten att med tillgängliga behandlingsformer bota en patient med njurcancer och multipla metastaser är mycket liten.

 

Nefrektomi

Patienter med metastaserad sjukdom och gott allmäntillstånd (ECOG 0-1) uppvisade i två randomiserade studier, där immunomodulerande behandling gavs till samtliga, 3-10 månaders längre överlevnad efter nefrektomi än utan. Evidens för nefrektomi vid behandling med målriktade läkemedel saknas men i fas III-studier där dessa läkemedel har visats ha effekt så har i stort sett alla patienter varit nefrektomerade. Det pågår studier för att validera effekten av nefrektomi inför målriktad behandling.

Nefrektomi rekommenderas främst när den största delen av tumörbördan kan avlägsnas genom att primärtumören tas bort.

Nefrektomi kan också utföras i palliativt syfte vid blödning eller smärta.

 

Kirurgi av metastaser och lokala tumörrecidiv

Det anses indicerat att operera:

  • Solitära metastaser
  • Lokaliserade metastaser (exempelvis till en och samma lunglob)
  • Lokalrecidiv
Metastas som uppträder tidigt efter primär nefrektomi medför sämre prognos.

5-årsöverlevnaden är 30-50 % efter kirurgi i selekterade fall av solitära metastaser exempelvis i lunga och i pankreas.

Ortopedisk kirurgi är vidare rekommenderat för kuration eller palliation av skelettmetastaser.

 

Stereotaktisk strålbehandling

Stereotaktisk strålbehandling kan vara ett alternativ till kirurgi vid lokalrecidiv och kan användas vid oligometastaser i till exempel hjärna eller lunga. Flera retrospektiva och mindre fas II-studier påvisar god effekt med långvarig lokal kontroll.


Embolisering av artär

Embolisering av njurartär kan användas som palliativ behandling vid lokala symtom såsom smärta och hematuri, för patienter med metastaserad sjukdom eller för patienter där kirurgisk behandling bedöms icke genomförbar.


Systemisk behandling
 

Målinriktade läkemedel

Sedan drygt ett decennium har flera så kallade målriktade läkemedel introducerats. Dessa läkemedel verkar på olika sätt men har det gemensamma målet att förhindra signalering i intracellulära signalkedjor som är nödvändiga för proliferation och angiogenes.

På cellytan finns tyrosinkinasreceptorer som är känsliga för olika tillväxtfaktorer. När dessa aktiveras så medieras signaler in mot cellkärnan via komplexa system som i slutändan leder till produktion av proteiner som bland annat ökar angiogenes och proliferation. I flertalet njurtumörer så är produktionen av tillväxtfaktorn VEGF (vascular endothelial growth factor) okontrollerad p g a olika sorters genetiska förändringar i vHL (von Hippel Lindau) genen som har en reglerande funktion.

Idag är flera målriktade läkemedel ur tre olika grupper godkända i Sverige för behandling av avancerad njurcancer: tyrosinkinashämmare, sunitinib (Sutent), pazopanib (Votrient), axitinib (Inlyta) och sorafenib (Nexavar), mTORhämmare, everolimus (Afinitor) temsirolimus (Torisel), och kombinationen monoklonal antikropp bevacizumab (Avastin) med interferon alfa.

Cabozantinib (Cabometyx) är godkänt i USA av FDA och Europa av EMA. I skrivande stund december 2017, pågår processen för ordnat införande i Sverige.

Överlevnaden har avsevärt förlängts för patienter med metastaserad njurcancer sedan dessa läkemedel har införts. De har inte kurativ utan bromsande och stabiliserande effekt.


Immunologiska läkemedel

Immunologisk behandling med check-point inhibitorer har effekt vid många cancerformer. Sedan 2016 är nivolumab (Opdivo) godkänd för behandling av metastaserad njurcancer som tidigare fått antiangiogenetisk behandling. Tidigare var interferon alfa den enda godkända immunomodulerande behandlingen i Sverige men används numera sällan.


Behandlingsrekommendation för avancerad/metastaserad njurcancer

Rekommenderad systemisk behandling för olika patientgrupper med avancerad/metastaserad njurcancer visas i behandlingsalgoritmen nedan (enligt Nationella Vårdprogrammet för Njurcancer 2016). Denna tar hänsyn till en uppdelning av patienterna enligt prognostiska faktorer. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) riskfaktorer som var standard vid behandling med cytokiner och användes i de flesta registreringsstudierna för målriktade läkemedel. Nya validerade prognostiska kriterier enligt Heng används allt mer, vilka är baserade på retrospektiva data (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) på njurcancerpatienter som behandlats med målriktade läkemedel.

För icke klarcellig njurcancer saknas behandlingsrekommendation baserat på evidens av högre grad.

Det finns inga validerade behandlingsprediktiva tumörmarkörer men forskning pågår.

Den totalt sett förlängda överlevnaden talar för behandling i flera linjer om det är möjligt med hänsyn till patienternas allmäntillstånd. Uppehållen mellan behandlingslinjerna bör hållas korta.
 

Patologi och behandlingslinjeSituationBehandling
Klarcellig njurcancer

Första linjen







Andra linjen





Tredje eller senare linjer



God/intermediär risk



Dålig prognos



Efter tidigare VEGF målriktad behandling



Sunitinib
Pazopanib
Bevacizumab + IFN

Sunitinib
Pazopanib
Temsirolimus

Nivolumab
Carbozantinib
Axitinib
Sorafenib
Everolimus

Fokus ska här ligga på tidigare ej givna terapier
Icke klarcellig njurcancer

Första linjen


Andra och senare linjer


Sunitinib
Everolimus
Temsirolimus

Fokus ska här ligga på tidigare ej givna terapier

* I skrivande stund december 2017, pågår processen för ordnat införande av cabozantinib i Sverige


Prognostiska riskfaktorer enligt IMDC (Hengs kriterier)
 

  • Tid från diagnos till start behandling < 1 år
  • Lågt Karnofsky performance status (< 80 %)
  • Lågt hemoglobin (< nedre referensvärde)
  • Högt korrigerat S-kalcium (> övre normalvärde)
  • Neutrofiler (> övre normalvärde)
  • Trombocyter (> övre normalvärde)
Medianöverlevnad
God prognosInga riskfaktorer43,2 månader
Intermediär prognos1-2 riskfaktorer22,5 månader
Dålig prognos ≥ 3 riskfaktorer7,8 månader



Prognostiska riskfaktorer enligt MSDKCC
 

  • Mindre än ett år från diagnos till behandling
  • Lågt Karnofsky performance status (60 eller 70 %)
  • Högt laktatdehydrogenas (> 1,5 gånger övre normalvärde)
  • Lågt serumhemoglobin (< nedre normalvärde)
  • Högt korrigerat serumkalcium (> 2,5 mmol/l)
God prognosInga riskfaktorer
Intermediär prognos1-2 riskfaktorer
Dålig prognos≥ 3 riskfaktorer



Andra faktorer som t ex komorbiditet, konkommitant medicinering med andra läkemedel, och metastaslokaler etc. påverkar valet av behandling varför beslut om behandling bör tas i samråd med onkologer med erfarenhet inom området.

Terapiutlöst hypertoni/förvärrad hypertoni är prediktivt för längre progressionsfri överlevnad vid behandling med tyrosinkinashämmare och bör behandlas med vanliga läkemedel mot hypertoni. Man bör eftersträva att i första hand reglera hypertoni med läkemedel och i andra hand dosreducera den målriktade läkemedelsbehandlingen.

Biverkningsnivån är problematisk för dessa behandlingar som pågår mer eller mindre kontinuerligt och dosreducering är att rekommendera vid en biverkningsnivå som totalt sett försämrar livskvalitén. Den individuella variationen i metabolism för dessa läkemedel är stor och är en viktig orsak till den stora skillnad i biverkningsnivå som kan ses mellan olika individer.

Nyligen intoducerades immunologisk behandling med nivolumab. Det pågår utveckling av många nya läkemedel mot njurcancer och det testas kombinationer av flera läkemedel varför rekommendationen enligt ovan behandlingsalgoritm kommer att behöva uppdateras regelbundet framöver. I en nyligen publicerad randomiserad studie visades en överlevnadsvinst när kombination av ipilimumab och nivolumab jämfördes med den nuvarande första linjens standardbehandling med TKI av metastaserad njurcancer. Inom kort kommer troligen immunologisk behandling att rekommenderas i första linjen i den systemiska behandlingen av patienter med metastaserad njurcancer.

Att inkludera patienter i relevanta kliniska prövningar rekommenderas starkt.

 

Tyrosinkinashämmare

Tyrosinkinashämmare vid njurcancer har en angiogeneshämmande effekt fr a genom en hämning av VEGF- receptorn. Behandling med tyrosinkinashämmare är med tabletter. Biverkningarna kan ibland vara uttalade men varierar och ofta måste doseringen individanpassas. Blodtryck och blodprover som blod-, elektrolyt- och lever-status och tyroideaprover bör kontrolleras regelbundet


Sunitinib (Sutent)

Sunitinib är en peroral multikinasinhibitor med effekt mot VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β och c-Kit. Sunitinib är godkänt av Läkemedelsverket för behandling av avancerad njurcancer. Sunitinib ges intermittent i cykler om 6 veckor, med en normal dos på 50 mg dagligen i fyra veckor följt av två veckors uppehåll. Alternativ dosering med behandling i två veckor och paus i en vecka används dock allt mer för att minska biverkningar.

I en randomiserad fas III-studie jämfördes behandling i första linjen med sunitinib och IFN-α hos patienter med metastatisk klarcellig njurcancer. Skillnaden var signifikant för progressionsfri överlevnad (PFS), elva månader för sunitinibgruppen och fem månader för IFN-α-gruppen; partiell respons (PR) sågs för 47 procent jämfört med 12 procent. Slutliga överlevnadsdata visade en icke signifikant (P = 0,051) skillnad till fördel för sunitinibarmen med 26,4 månaders medianöverlevnad mot 21,8 månader för interferonarmen. 33 % av patienterna i interferonarmen fick sunitinib och 32 % fick behandling med annan VEGF-hämmare efter att behandlingen inom studien avslutats.

De vanligaste biverkningarna var:
 

  • Diarré
  • Fatigue
  • Illamående
  • Stomatit
  • Kräkningar
  • Hypertoni
  • Hand-fotsyndrom

Pazopanib (Votrient)

Pazopanib är en peroral multikinashämmare av VEGFR-1-3, PDGFR-alfa & beta och c-Kit. Pazopanib är godkänt av Läkemedelsverket som första linjens behandling av avancerad njurcellscancer (RCC) och till patienter som tidigare erhållit cytokinbehandling för avancerad sjukdom. Pazopanib är ett oralt läkemedel som vanligtvis intas kontinuerligt med en normaldos på 800 mg en gång dagligen.

En fas III-studie har jämfört behandling av patienter med metastatisk klarcellig njurcancer med pazopanib och placebo. Studien utfördes delvis på behandlingsnaiva patienter men även på patienter som tidigare fått behandling med cytokiner. Patienterna randomiserades i ratio 2:1 till pazopanib 800 mg dagligen versus placebo. Progressionsfri överlevnad var 5 månader längre för pazopanib jämfört med placebo (9,2 mån jmf 4,2 mån). För patienterna som fick pazopanib i första linjen var den progressionsfria överlevnaden 11,1 månader och för motsvarande patienter som behandlades med placebo 2,8 månader. Andelen patienter som erhöll objektiv radiologisk respons var 30 % respektive 3 %. Slutliga överlevnadsdata visade att medianöverlevnad för patienterna i pazopanib armen var 22,9 månader jämfört med 20,5 månader för placeboarmen.

De vanligaste biverkningarna av pazopanib var:
 

  • Diarré
  • Hypertoni
  • Förändrad hårfärg
  • Illamående
  • Viktnedgång
  • Kräkningar

Man har för en mindre andel av patienterna som behandlats med pazopanib noterat en reversibel levertoxicitet som har lett till att behandlingen varit tvungen att avslutas

En fas III studie har jämfört pazopanib mot sunitinib i första linjen där primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS). Inga skillnader påvisades vare sig för PFS eller OS men olika biverkningsprofil.

 

Cabozantinib* (Cabometyx)

Cabozantinib är en peroral multikinashämmare av VEGFR, MET, AXL samt RET, C-KIT och FLT-3. I en fas III-studie har cabozantinib jämförts med everolimus hos patienter med metastaserad klarcellig njurcancer som progredierat efter tidigare anti-VEGF-behandling i en eller flera linjer. Primära effektmåttet progressionsfri överlevnad var signifikant längre för cabozantinib: 7,4 månader mot 3,8 månader för everolimus. Hos de patienter som endast fått en tidigare linje med sunitinib var den progressionsfria överlevnaden 9,1 månader för cabozantinib och 3,7 månader för everolimus.

I en andra interimsanalys uppnåddes en signifikant ökad överlevnadsvinst för cabozantinib jämfört med everolimus: 21,4 mot 16,5 månader. Cross-over var inte tillåtet i studien.
Grad 3 biverkningar förekom i en stor del av patienterna där hypertoni, diarré, fatigue och hand-fot syndrom var de vanligaste.

*Cabozantinib är godkänt i USA av FDA och i Europa av EMA. I skrivande stund december 2017, pågår processen för ordnat införande i Sverige.


 

Axitinib (Inlyta)

Axitinib är en peroral multikinashämmare av VEGFR-1-3, PDGFR-alfa & beta och c-Kit.Axitinib är godkänt av läkemedelsverket för avancerad njurcancer (RCC) efter svikt på tidigare behandling med sunitinib eller cytokin.

I en fas III studie jämfördes axitinib mot sorafenib i andra linjen hos patienter med metastaserad klarcellig njurcancer som tidigare fått behandling med sunitinib, bevacizumab, temsirolimus, interferon alfa eller cytokiner. Primära effektmåttet var PFS med 6,7 för axitinib mot 4,7 månader för sorafenib. För överlevnad påvisades ingen skillnad, 20,1 månader respektive 19,2 månader.

De vanligaste biverkningarna för axitinib var:
 

  • Diarré
  • Hypertoni
  • Trötthet
  • Nedsatt aptit
  • Illamående
  • Dysfoni
  • Hand-fotsyndrom

Sorafenib (Nexavar)

Sorafenib är en peroral multikinasinhibitor med effekt mot VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β, c-Kit och B-Raf. Sorafenib är godkänt av läkemedelsverket för behandling av avancerad njurcancer efter cytokinbehandling eller till patienter som anses olämpliga för cytokinbehandling. Sorafenib är ett oralt läkemedel som vanligtvis intas kontinuerligt med en normaldos på 400 mg två gånger dagligen.

I en randomiserad fas III-studie jämfördes sorafenib mot placebo hos patienter med klarcellig njurcancer som var resistenta mot cytokiner. Studien visade en median-PFS på 24 veckor för sorafenibgruppen jämfört med tolv veckor för placebogruppen. Efter en interimsanalys som visade fördel för sorafenib-armen tilläts ”crossover” för patienter som progredierade på placebo. Detta gör överlevnadsdata svårtolkade, men det fanns inte någon statistisk skillnad i total överlevnad mellan behandlingsarmarna.

De vanligaste biverkningarna av sorafenib var:
 

  • Diarré
  • Hudbiverknigar/hand-fotsyndrom
  • Alopeci
  • Fatigue
  • Illamående
  • Hypertoni

I en randomiserad fas II-studie där sorafenib jämfördes mot IFN-α som första linjens behandling hos 189 patienter med klarcellig njurcancer kunde man ej påvisa någon förlängd PFS. I andra linjen har sorafenib jämförts med temsirolimus på patienter som tidigare behandlats med sunitinib. I denna studie var det inte någon skillnad för det primära effektmåttet progressionsfri överlevnad (PFS), men det sekundära effektmåttet total överlevnad visade en fördel för sorafenib-armen på 16,6 månader jämfört med 12,3 månader för temsirolimus-armen. Sorafenib har också jämförts med axitinib i andra linjen, se ovan.

 

mTOR-hämmare

mTOR (mammalian target of rapamycin) reglerar bland annat translation och expression av tillväxtfaktorer och proliferation. VEGF-medierad endotelcellsproliferation, angiogenes, är beroende av att denna signalkedja är intakt. Vid njurcancer är troligen den viktigaste funktionen av mTOR-inhibition att expressionen av HIF1-α minskar. Behandling med everolimus är med tabletter, temsirolimus ges som infusion och används numera sällan. Blodtryck och blodprover som blod-, elektrolyt- och leverstatus och glukos bör kontrolleras regelbundet. Vid behandling med mTOR hämmare bör särskild observans hållas på infektioner och pneumoniter som kan leda till att behandlingen permanent måste avbrytas. Vid icke infektiösa pneumoniter rekommenderas behandling med kortikosteroider, t ex prednisolon. Behandling med mTOR-hämmare kan ofta återupptas när pneumonitsymtomen har klingat av men dosreduktion av mTOR-hämmare samt profylaktisk behandling med kortikosteroider i lägre dos kan behövas


Everolimus (Afinitor)

Everolimus är en peroral proteinkinashämmare med aktivitet mot mTOR-komplexet vilket leder till minskad proliferation och angiogenes. Everolimus är godkänt av Läkemedelsverket för behandling av patienter med avancerad njurcellscancer, där sjukdomen har progredierat under eller efter behandling med VEGF-hämmare.

Behandling ges normalt med 10 mg everolimus en gång dagligen.

Everolimus har prövats i en fas III-studie mot placebo på patienter med metastatisk klarcellig njurcancer som tidigare progredierat på behandling med tyrosinkinashämmare mot VEGF. Studien visade en signifikant förlängd median progressionsfri överlevnad till fördel för everolimus armen om 4,0 månader mot 1,9 månader. Överlevnadsdata visade ingen skillnad, 14,8 månader för everolimus armen jämfört med 14,4 månader för placeboarmen, men 80 % av patienterna i placeboarmen har senare behandlats med everolimus.

Vanligaste biverkningar var:
 

  • Stomatit
  • Utslag
  • Fatigue
  • Asteni
  • Diarré.
  • Labbmässigt ses ofta:
    - Anemi
    - Hyperglykemi
    - Hyperkolesterolemi

Temsirolimus (Torisel)

Temsirolimus är godkänt av läkemedelsverket för första linjens behandling av patienter med avancerad njurcancer med dålig prognos. Temsirolimus är en intravenös behandling som ges som infusion om 25 mg en gång per vecka.

Temsirolimus prövades i första linjens behandling i en randomiserad fas III-prövning med patienter med metastaserad njurcancer och dålig prognos enligt modifierade MSKCC riskfaktorer. Patienter med alla typer av njurcancer, alltså även icke klarcellig njurcancer, ingick. Studien var trearmad. Den första gruppen fick temsirolimus (25 mg), den andra gruppen fick temsirolimus (15 mg) i kombination med IFN-α och en tredje fick enbart IFN-α. Medianöverlevnaden för dem som fick enbart temsirolimus var signifikant bättre jämfört med dem som bara fick IFN, 10,9 respektive 7,3 månader, men studien har kritiserats då det normalt inte finns indikation för att behandla patienter med interferon alfa som har en dålig prognos enligt MSKCC:s kriterier.

De vanligaste biverkningarna var:
 

  • Asteni
  • Rodnad
  • Anemi
  • Illamående

Temsirolimus används idag alltmer sällan.

 

Monoklonal antikropp med påverkan av angiogenesen

Bevacizumab (Avastin)

Bevacizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp som binder till VEGF och därigenom inhiberar angiogen signalering över VEGFR-2-receptorn. Bevacizumab i kombination med IFN-α är godkänt av läkemedelsverket för behandling av avancerad njurcancer. Bevacizumab ges intravenöst normalt var fjortonde dag i dosen 10 mg/kg vid behandling av njurcancer.

Bevacizumab i kombination med interferon alfa är godkänt av läkemedelsverket som första linjens behandling av patienter med avancerad och/eller metastaserad njurcancer

Två fas-III-studier på patienter med metastaserad klarcellig njurcancer jämförde bevacizumab plus interferon alfa med enbart interferon alfa (plus placebo). Båda studierna visade en signifikant förlängd progressionsfri överlevnad för kombinationsarmen jämfört med interferonarmen: i median 10,2 mot 5,4 månader respektive 8,4 mot 4,9 månader.

Redovisning av slutliga överlevnadsdata visade i båda studierna en icke signifikant förlängd total överlevnad för kombinationsarmen jämfört med interferonarmen: total överlevnad var i median 23,3 mot 21,3 månader respektive 18,3 mot 17,4 månader.

De vanligaste biverkningarna (≥ grad 3) var:
 

  • Fatigue
  • Asteni
  • Proteinuri
  • Neutropeni
  • Hypertoni

Immunomodulerande behandling

Cytokiner

Interferon alfa (IFN-α) var tidigare den enda immunomoduleraren som godkänts av Läkemedelsverket för behandling av avancerad njurcancer. På grund av begränsad effekt (endast 3-5 % är långtidsrecidivfria på IFN-α), betydande biverkningsfrekvens och inträdet av ovan beskrivna målriktade behandlingsmetoder, som i väl genomförda studier visat sig vara bättre, är rekommendationen för användande av IFN-α som singelbehandling idag begränsad.


Monoklonal antikroppsbehandling med påverkan av det cellulära immunförsvaret

Nivolumab (Opdivo) är en monoklonal antikropp som inhiberar PD1–receptorn (PD = programmed death). Reglering via PD1-receptorn hindrar att det cellulära immunförsvaret överaktiveras och angriper den egna vävnaden. PD1 receptorn är en så kallad ”check-point”, kontrollant av immunförsvaret. Genom att behandla med PD1-antikroppar är hypotesen att man kan öka T-cellsaktiveringen och stärka det antitumorala immunförsvaret. PD1 uttrycks på aktiverade T- och B-celler, samt makrofager. När någon av dess ligander PD-L1 (B7-H1) eller PD-L2 (B7-DC) binds till PD1 nedregleras T-cellsaktiveringen. PD-L1 uttrycks på immunceller och är överuttryckt på många tumörceller.

Biverkningar av checkpoints-hämmare är framför allt olika inflammatoriska tillstånd. Ibland kan de vara allvarliga och i sällsynta fall livshotande. Biverkningarna kan uppkomma när som helst under behandlingen, även veckor eller månader efter att den avslutats. För det mesta går biverkningarna tillbaka med kortisonbehandling. Exempel på på inflammatoriska biverkningar:
 

  • Pneumonit
  • Kolit
  • Nefrit
  • Hepatit
  • Dermatit
  • Pankreatit
  • Hypofysit
  • Tyreodit

Nivolumab är godkänt av läkemedelsverket i monoterapi för behandling av avancerad njurcellscancer efter tidigare behandling.

I en fas III-studie har nivolumab jämförts med everolimus hos patienter med metastaserad klarcellig njurcancer som tidigare fått en eller två linjers antiangiogenetisk behandling. Överlevnad var det primära effektmåttet och den ökade signifikant för nivolumab med en median på 25,0 månader mot 19,6 månader för everolimus. Skillnaden var också signifikant gällande respons men inte för progressionsfri överlevnad. Man fann inte någon korrelation mellan svar på behandlingen och uttrycket av PD-L1 i undersökta tumörer från patienterna.

De vanligaste biverkningarna i studien var:
 

  • Fatigue
  • Illamående
  • Klåda
  • Diarré
  • Minskad aptit
  • Utslag
  • Hosta
  • Anemi
  • Dyspné

Strålbehandling

Skelettmetastaser

Strålbehandling är indicerat vid skelettmetastaser för behandling av smärttillstånd, vid risk för spontanfraktur och vid ryggmärgskompression om operation inte är möjlig. I retrospektiva serier av patienter med skelettmetastaser svarar 60–80 % med reducerad smärta.

Strålbehandling ska övervägas postoperativt efter kirurgisk behandling av skelettmetastas.


Övriga metastaslokaler

Mjukdelsmetastaser kan bland annat ge upphov till:
 

  • Obstruktion av luftvägar

  • Stokes krage med stas av centrala vener på grund av mediastinal metastasering

  • Pleural karcinos med vätskeutträde

  • Smärtor på grund av nerv- eller kärlkompression

  • Blödning

(Se ovan om stereotaktisk strålbehandling).

 

Farmakologisk behandling

Kortikosteroider minskar svullnad och tryck mot vitala strukturer, samt lindrar smärta och illamående och kan ha roburerande egenskaper som ökad aptit och minskad viktnedgång.

Zoledronsyra eller denosumab kan rekommenderas till njurcancerpatienter med skelettmetastaser. Inför behandling ska tandstatus kontrolleras för att förebygga biverkning med osteonekros. Också njurfunktionen skall kontrolleras. Läkemedlen bör kompletteras med D-vitamin- och kalktillskott om patienten inte har hyperkalcemi.

 

Kemoterapi

Cytostatika har inte någon plats i rutinbehandlingen av
metastaserande njurcancer.


 

ICD-10

Malign tumör i njure med undantag för njurbäcken C64.9

 

Referenser


EAU guidelines update 2016

Gå till början av sidan.

Copyright © 2018, Internetmedicin AB
ID:1482